就像金庫(kù)里的珠寶一樣，我們寶貴的遺傳物質(zhì)存儲(chǔ)在一個(gè)細(xì)胞的細(xì)胞核中——遠(yuǎn)離可能有破壞性的細(xì)胞組件和毒素，所以它不會(huì)受到任何傷害。然而，生活在這個(gè)世界上，我們的DNA就會(huì)受損，我們的細(xì)胞有一系列復(fù)雜的修復(fù)機(jī)制，來(lái)處理此類傷害。
細(xì)胞是如何修復(fù)鏈間交聯(lián)這種特殊的DNA損傷——兩條雙螺旋結(jié)構(gòu)通常彼此纏繞，成為物理交聯(lián)。這種類型的DNA損傷對(duì)于細(xì)胞來(lái)說(shuō)是特別成問(wèn)題的，因?yàn)楫?dāng)兩條鏈粘在一起時(shí)，DNA就不能復(fù)制，基因就不能正常表達(dá)。
研究人員制備了一種小鼠，這種小鼠缺乏這個(gè)修復(fù)過(guò)程相關(guān)的一個(gè)基因。據(jù)證明，這些小鼠對(duì)誘導(dǎo)DNA交叉的藥物特別敏感，因?yàn)樗鼈兊募?xì)胞沒有功能性的DNA修復(fù)系統(tǒng)。使用這些小鼠，研究人員將能夠進(jìn)一步完善DNA損傷修復(fù)相關(guān)的詳細(xì)機(jī)制。
基因敲除小鼠作為疾病模型
在小鼠中刪除基因，是確定這些基因功能的一種標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)；所得到的動(dòng)物被稱為基因敲除小鼠。在這項(xiàng)研究中，研究人員敲除的基因叫做FAN1。
調(diào)節(jié)DNA鏈間交聯(lián)修復(fù)的許多基因如果發(fā)生突變，就會(huì)導(dǎo)致Fanconi貧血——一種罕見的疾病，可以導(dǎo)致不孕、骨髓衰竭和癌癥傾向。為了更好地理解是什么導(dǎo)致Fanconi貧血，Smogorzewska搜索了參與DNA鏈間交叉修復(fù)的基因。出乎意料，她發(fā)現(xiàn)一個(gè)基因能引起*不同的疾病。
在人類中，缺乏FAN1會(huì)引發(fā)巨核間質(zhì)性腎炎，這種疾病會(huì)在30歲左右導(dǎo)致腎衰竭。到目前為止，產(chǎn)生一種DNA切割酶（稱為核酸酶）的基因，和腎臟疾病之間的，仍然是模糊不清的。Smogorzewska實(shí)驗(yàn)室制備的FAN1基因敲除小鼠，可讓他們調(diào)查FAN1在DNA修復(fù)中的作用，并弄清該基因突變?nèi)绾慰赡軙?huì)導(dǎo)致腎臟疾病。
在觀察FAN1基因敲除小鼠的腎臟細(xì)胞時(shí)，研究人員注意到，它們的核異常的大。這種現(xiàn)象稱為巨核（karyomegaly），已有研究在巨核間質(zhì)性腎炎患者中也發(fā)現(xiàn)過(guò)這種現(xiàn)象，據(jù)認(rèn)為它的發(fā)生是因?yàn)镈NA重復(fù)次數(shù)太多?？茖W(xué)家們看到，這些放大的細(xì)胞核也存在于肝臟中，小鼠發(fā)展出了肝臟功能障礙。他們認(rèn)為，隨著動(dòng)物衰老，F(xiàn)AN1蛋白質(zhì)有助于保護(hù)肝功能。
腎臟和肝臟都需要處理大量的毒素，為什么FAN1缺陷會(huì)影響這些組織。FAN1幫助它們完成解毒工作。沒有它，它們就不能處理毒素。
獨(dú)立的DNA修復(fù)途徑
盡管FAN1與Fanconi貧血相關(guān)的DNA修復(fù)蛋白相互作用，但是這項(xiàng)研究表明，實(shí)際上為了修復(fù)DNA損傷它并沒有這么做。這或許可以解釋“為什么巨核間質(zhì)性腎炎和Fanconi貧血會(huì)在患者身上引起*不同的癥狀。盡管FAN1顯然是鏈間交聯(lián)修復(fù)所必需的，但是研究人員說(shuō)，有可能腎臟和肝臟功能障礙，與這種類型修復(fù)這樣的問(wèn)題，并不直接相關(guān)。
FAN1與細(xì)胞核中許多不同的組件相互作用，可能會(huì)涉及比我們之前所認(rèn)為的更多的遺傳過(guò)程。這就是為什么真正闡明它的功能，是如此重要也如此的難。
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