科學家們，設(shè)計出一種新型分子，可抑制難以治療的復發(fā)急性髓性白血?。ˋLL）的發(fā)展。這種小分子是被設(shè)計用于特異性靶定致癌轉(zhuǎn)錄因子，以前被認為是一個無成藥性（undruggable）靶標。這種策略可以用來設(shè)計其他新的分子，特異性地抑制致癌轉(zhuǎn)錄因子。
轉(zhuǎn)錄因子是單個或多個蛋白的復合物，可調(diào)節(jié)DNA轉(zhuǎn)錄成信使RNA，并通過結(jié)合一個基因旁邊的基因組區(qū)域，調(diào)節(jié)基因的表達。轉(zhuǎn)錄因子的突變可導致基因表達程序的改變，從而為新的致癌功能開路。雖然這些異常的轉(zhuǎn)錄因子是新的治療靶點，但是阻斷非常專一的蛋白-蛋白相互作用是很復雜的，從而使得我們很難找到小分子或設(shè)計藥物治療這些癌癥。
當我們著眼于抑制劑時，它們通常靶定一種酶或受體。在臨床試驗中沒有轉(zhuǎn)錄因子抑制劑的好例子。在這里，我們利用在一組急性白血病患者中發(fā)現(xiàn)的突變轉(zhuǎn)錄因子的豐富知識，設(shè)計出一種分子，可以特異性地僅靶定致癌突變。從而留下正常的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到DNA上，并修復基因的表達。
急性骨髓性白血病可致使沉積在骨骼中的異常白細胞快速增長，并妨礙紅血細胞的生產(chǎn)。它是常見的成人白血病形式，依據(jù)特定的遺傳亞群生存率將有所變化。典型的治療方法包括非選擇性*，但這對某些人群來說是費力的，尤其是老年人。靶定特定遺傳異常的治療方法，可能毒性較低并產(chǎn)生更好的結(jié)果。16號染色體上具有一個倒位的AML患者（稱為inv（16）AML），通常對初始*有反應(yīng)，但小部分的病例可能發(fā)生復發(fā)。這些患者的白血病是由16號染色體上DNA序列的一個小倒位引起，該序列將控制生產(chǎn)血細胞的一個基因和一個肌肉生理相關(guān)的基因結(jié)合起來。當正常的時候，核心結(jié)合因子-β（CBFB）蛋白通常與RUNX蛋白結(jié)合形成一種轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)許多控制白細胞和紅細胞生產(chǎn)的基因。在伴inv（16）AML細胞中，CBFB基因與平滑肌肌球蛋白重鏈（SMMHC）基因融合在一起，并且CBFB-SMMHC融合蛋白的活性可導致白血病。
研究人員篩選了一個小分子文庫，發(fā)現(xiàn)分子AI-4-57可抑制RUNX和CBFB-SMMHC的結(jié)合。然而，這種分子的活性不足以產(chǎn)生治療作用；僅僅通過治療一部分AML細胞，會使腫瘤復發(fā)并抵抗進一步*。
為了克服這個問題，修改了特異性靶定突變轉(zhuǎn)錄因子（CBFB-SMMHC）的初始化合物，而留下由16號染色體其他拷貝產(chǎn)生的正常轉(zhuǎn)錄因子（CBFB），自由發(fā)揮其調(diào)節(jié)血細胞生產(chǎn)的作用。
利用該突變蛋白與正常蛋白之間的結(jié)構(gòu)差異，研究人員設(shè)計出一種新化合物，具有他們所尋求的作用。由于正常CBFB是單體，CBFB-SMMHC是低聚的，因此，他們開發(fā)了初篩選化合物AI-4-57的一種雙價版本。經(jīng)過進一步的完善，新藥物AI-10-49可延長伴inv（16）AML小鼠的生存率，并在體外成功治愈體取自患者的白血病細胞株。
