結(jié)核?。═B）是死因之一。2017年，有1000萬(wàn)人患結(jié)核病，130萬(wàn)人死亡。
導(dǎo)致結(jié)核病的細(xì)菌的基因組具有一種令人驚訝的特殊毒素-抗毒素系統(tǒng)：一旦毒素被激活，所有細(xì)菌細(xì)胞都會(huì)死亡，阻止疾病發(fā)展。近期EMBL領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組分析了這一關(guān)鍵系統(tǒng)，獲得了這一分子細(xì)胞系統(tǒng)的個(gè)高分辨率細(xì)節(jié)結(jié)構(gòu)，這將能為治療包括結(jié)核病在內(nèi)的多種疾病提供新見(jiàn)解。
結(jié)核分枝桿菌的基因組有80個(gè)所謂的毒素-抗毒素（TA）系統(tǒng)，這是一組密切相關(guān)的基因，編碼毒性蛋白和抗毒素（一種毒素中和解毒劑）。
當(dāng)細(xì)菌正常生長(zhǎng)時(shí)，抗毒素的存在會(huì)阻止毒素活性。但在缺乏營(yíng)養(yǎng)等壓力條件下，特殊的酶會(huì)迅速降解抗毒素分子，這可以激活細(xì)胞中的毒素蛋白，減緩細(xì)菌的生長(zhǎng)，使它們能夠在壓力環(huán)境中生存。
研究人員發(fā)現(xiàn)這種特殊的TA系統(tǒng)具有令人驚訝的特殊作用——在沒(méi)有抗毒素的情況下，毒素會(huì)殺死細(xì)菌。由于該系統(tǒng)具有治療疾病的潛力，研究人員詳細(xì)的研究了TA系統(tǒng)。
“我們的目的是查看TA系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而嘗試?yán)斫馍踔敛倏v它，”研究人員說(shuō)。
研究人員在八個(gè)月內(nèi)解析了這一系統(tǒng)的高分辨率結(jié)構(gòu)，揭示了一個(gè)大型緊湊系統(tǒng)，具有雙環(huán)形狀。“它看起來(lái)像一顆鉆石，非常穩(wěn)定，”研究人員說(shuō)。這種結(jié)構(gòu)類(lèi)似于霍亂和白喉的毒素（在過(guò)去100年內(nèi)有成千上萬(wàn)人死于這些流行病）。
對(duì)結(jié)構(gòu)的了解幫助研究人員進(jìn)一步分析了該系統(tǒng)的生物化學(xué)機(jī)理，他們通過(guò)跨學(xué)科方法，發(fā)現(xiàn)了TA系統(tǒng)的行動(dòng)模式細(xì)節(jié)：當(dāng)毒素從其解毒劑中解離時(shí)，它會(huì)被激活并開(kāi)始降解稱(chēng)為NAD +分子的基本細(xì)胞代謝物。這種“自盡”活動(dòng)終導(dǎo)致所有細(xì)菌細(xì)胞死亡。為什么細(xì)菌有這樣的自盡系統(tǒng)令人費(fèi)解，但毫無(wú)疑問(wèn)這可以被開(kāi)發(fā)作為藥物靶點(diǎn)。
“我們的合作者已經(jīng)調(diào)控激活毒素來(lái)延長(zhǎng)感染結(jié)核病小鼠的壽命，”研究人員說(shuō)，“如果我們發(fā)現(xiàn)可以破壞TA系統(tǒng)的分子，引發(fā)細(xì)胞死亡 ，那么對(duì)于結(jié)核病患者來(lái)說(shuō)，這將是的藥物。”
目前，這一團(tuán)隊(duì)正在篩選數(shù)千個(gè)小分子，看看他們是否具備這種能力。然而，TA系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)非常穩(wěn)定，要找到一個(gè)可以打破它的入口點(diǎn)是一個(gè)十分艱巨的挑戰(zhàn)。研究人員說(shuō)：“但如果我們成功了，這可能成為治療結(jié)核病和其他傳染病的新方法。”
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