長鏈非編碼RNA（Long non-coding RNA, lncRNA）是一類本身不編碼蛋白、轉(zhuǎn)錄本長度超過200nt的RNA分子，但是它可以在多種層面上（表觀遺傳調(diào)控、轉(zhuǎn)錄調(diào)控以及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控等）調(diào)控基因的表達(dá)。LncRNA起初被認(rèn)為是基因組轉(zhuǎn)錄的“噪音”，是RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄的副產(chǎn)物，不具有生物學(xué)功能。然而，近年來大量研究表明，lncRNA參與了X染色體沉默，基因組印記以及染色質(zhì)修飾，轉(zhuǎn)錄激活，轉(zhuǎn)錄干擾，核內(nèi)運(yùn)輸?shù)榷喾N重要的生物學(xué)過程，并且在腫瘤發(fā)生過程中有重要的調(diào)控作用。
研究人員發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA－HULC、MALAT1、端粒重復(fù)結(jié)合蛋白2(TRF2)在人類肝癌組織中均呈上調(diào)表達(dá)，并通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了HULC和MALAT1協(xié)同調(diào)控TRF2促進(jìn)肝癌干細(xì)胞的生長能力。
通過分子機(jī)制研究，研究人員一方面發(fā)現(xiàn)HULC與MALAT1聯(lián)合增強(qiáng)了癌蛋白CREPT、 RNA polII、 P300與TRF2啟動(dòng)子區(qū)域的共同結(jié)合能力，從而增加了TRF2的轉(zhuǎn)錄，特別是又增強(qiáng)了TRFII蛋白的永生化修飾。他們還發(fā)現(xiàn)過量的TRF2通過替代端粒結(jié)構(gòu)上的CST/AAF蛋白和招募POT1, ExoI, SNM1B, HP1 α蛋白，進(jìn)一步保護(hù)了端粒。
另一方面， HULC 協(xié)同MALAT1依賴TRF2顯著減少了端粒酶亞單位TERC啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化，從而促進(jìn)了TERC的轉(zhuǎn)錄。zui終，HULC 協(xié)同MALAT1增強(qiáng)了肝癌干細(xì)胞中RFC與 PCNA間的相互作用、微衛(wèi)星的不穩(wěn)定性 (MSI)，促發(fā)了細(xì)胞的異常增殖。
這項(xiàng)研究揭示了HULC與MALAT1聯(lián)合影響肝癌干細(xì)胞惡性表型的分子機(jī)制。也是陸東東教授研究組繼此前P53研究之后的又一重要發(fā)現(xiàn)。
會(huì)員1.png)