研究人員研究合理設計了結腸癌轉移靶標APC-Asef蛋白相互作用的*抑制劑MAIT-203，揭示APC-Asef相互作用介導結腸癌轉移的潛在通路機制，為結腸癌轉移的潛在治療開辟了新的方向。
結腸癌是*三大常見癌癥，死亡率高達60%，結腸癌惡性轉移是結腸癌患者高死亡率的主要原因之一。結腸腺瘤息肉易感蛋白(Adenomatous Polyposis Coli，APC)是與結腸癌發(fā)生發(fā)展密切相關的蛋白。
臨床研究發(fā)現(xiàn)APC在80%以上的結腸癌惡性轉移患者中異常結合Asef蛋白并持續(xù)激活其鳥苷酸活化因子活性，從而在結腸癌的惡性轉移中發(fā)揮重要作用。
為了探索APC-Asef蛋白相互作用是否可以作為阻斷結腸癌惡性轉移的靶標設計抑制劑，研究人員進行了APC-Asef蛋白相互作用機制研究，發(fā)現(xiàn)Asef通過其ABR結構域的25個殘基結合在APC的ARM結構域表面超過2500?2寬大淺平口袋中。
為了克服蛋白相互作用口袋大且表淺，不易設計抑制劑的天然缺陷，研究人員發(fā)展了誘導契合的蛋白相互作用界面小分子設計方法，利用合理誘導APC口袋中殘基構象將APC原本難以結合小分子的寬大平坦口袋轉變?yōu)榄h(huán)形類藥性口袋，并采用結構為基礎的藥物設計方法優(yōu)化獲得結合APC口袋的*抑制劑MAIT-203。該系列抑制劑可以選擇性阻斷APC-Asef蛋白相互作用，zui高抑制活性Ki值高達15nM，強于APC-Asef蛋白相互作用親和力，且不影響APC和其他蛋白的親和力。
之后通過進一步研究，他們證實該抑制劑可以通過破壞APC-Asef蛋白相互作用阻斷結腸癌的惡性轉移。研究人員利用該抑制劑，在研究中還識別了結腸癌中APC-Asef蛋白相互作用激活的直接下游GTPase為CDC42，并進而發(fā)現(xiàn)結腸癌中多個APC-Asef蛋白相互作用激活的信號通路。
下一步，他們還將深入探索結腸癌中APC-Asef蛋白相互作用調控的轉移通路機制，優(yōu)化先導化合物MAIT-203的成藥性，開發(fā)低毒的新型抗結腸癌惡性轉移藥物。
藥物設計方法的發(fā)展為重大疾病全新靶點識別和First-in-class藥物發(fā)現(xiàn)提供了突破工具。
