中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所的合作團(tuán)隊(duì)結(jié)合數(shù)學(xué)建模以及哺乳動(dòng)物早期胚胎單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)分析，對(duì)哺乳動(dòng)物早期胚胎*次譜系分化的起源問(wèn)題提出了新的解釋，研究工作發(fā)表于Development。
傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，哺乳動(dòng)物早期胚胎的*次細(xì)胞命運(yùn)決定起始于桑葚胚階段（16細(xì)胞期），此階段的卵裂球在位置上出現(xiàn)了不對(duì)稱分布：定位到桑葚胚表面或內(nèi)部的細(xì)胞將在隨后的發(fā)育中走向不同的細(xì)胞命運(yùn)，“內(nèi)"細(xì)胞分化為內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM，隨后發(fā)育為胎兒）；而“外"細(xì)胞分化為滋養(yǎng)外胚層（TE，隨后發(fā)育為胎盤）。然而，近年來(lái)的一些證據(jù)表明，哺乳動(dòng)物早期胚胎在出現(xiàn)形態(tài)上的不對(duì)稱分布之前，早在4-8細(xì)胞期就已經(jīng)出現(xiàn)了分子水平上的不對(duì)稱，并認(rèn)為不同卵裂球之間分子水平的不對(duì)稱分布是決定卵裂球向ICM 或 TE分化的關(guān)鍵。然而，卵裂球之間的分子差異zui早從何而來(lái)？卵裂球之間zui初在分子水平產(chǎn)生的差別在后續(xù)分裂中如何動(dòng)態(tài)變化并驅(qū)動(dòng)不同的細(xì)胞命運(yùn)決定？這些均是領(lǐng)域內(nèi)尚未解答的問(wèn)題。
借助近年來(lái)快速發(fā)展的單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，動(dòng)物所研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)小鼠和人類從受精卵到16細(xì)胞期每個(gè)卵裂球的單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行深度分析后發(fā)現(xiàn)：*次卵裂后，兩個(gè)卵裂球的表達(dá)譜就出現(xiàn)差異；由于此時(shí)合子基因組轉(zhuǎn)錄還未開(kāi)始，這種差異源于分裂時(shí)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)分配的隨機(jī)性。與這種隨機(jī)性相吻合的是，那些對(duì)細(xì)胞生存*的因子，由于含量高，比較容易被均勻分配；相反表達(dá)量低的因子（往往對(duì)細(xì)胞命運(yùn)起調(diào)控作用），很難得到均勻分配，導(dǎo)致在兩個(gè)卵裂球中含量出現(xiàn)差異。
伴隨著2細(xì)胞后期合子基因組轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)，這種卵裂球之間的隨機(jī)差異出現(xiàn)了兩種趨勢(shì)：一些分子趨向于消除在各個(gè)卵裂球之間的差異，符合數(shù)學(xué)上的“單穩(wěn)模式"；而另一些分子在各個(gè)卵裂球之間的差異越來(lái)越大，出現(xiàn)兩極分化甚至“全或無(wú)"的分布，符合數(shù)學(xué)上的“雙穩(wěn)模式"。有意思的是，符合“雙穩(wěn)模式"的分子往往與細(xì)胞分化相關(guān)，提示這些分子及其形成的“雙穩(wěn)模式"是引導(dǎo)早期卵裂球出現(xiàn)命運(yùn)分化的關(guān)鍵。
進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，具有相反作用的譜系決定因子，例如Carm1 (決定ICM) 和Cdx2 (決定TE)，在8細(xì)胞時(shí)期（形態(tài)上無(wú)明顯區(qū)別）已經(jīng)在不同的卵裂球內(nèi)形成了各自的優(yōu)勢(shì)比例。這在分子層面已經(jīng)預(yù)示了各個(gè)卵裂球后續(xù)不同的分化潛能。
該研究從分子水平揭示了早在卵裂球產(chǎn)生形態(tài)學(xué)差異之前，哺乳動(dòng)物早期胚胎出現(xiàn)對(duì)稱破缺（symmetry breaking）的動(dòng)態(tài)進(jìn)程。文章指出zui初的不均等分布起源于卵裂產(chǎn)生的分子隨機(jī)事件，繼而通過(guò)轉(zhuǎn)錄調(diào)控將卵裂球之間的差異放大，而作用相反的譜系決定因子間力量博弈的勝負(fù)介導(dǎo)了*次細(xì)胞命運(yùn)決定。這些結(jié)果為理解哺乳動(dòng)物早期胚胎*次細(xì)胞命運(yùn)決定的分子機(jī)理提供了一個(gè)新的理論框架。
該課題主要由動(dòng)物所段恩奎、周琪以及陶毅3個(gè)研究組合作完成，北京大學(xué)教授喬杰和湯富酬合作參與了本項(xiàng)工作。該工作得到中國(guó)科學(xué)院、科技部以及國(guó)家基金的支持。
 
不同卵裂球之間關(guān)鍵因子的隨機(jī)差異分布與轉(zhuǎn)錄調(diào)控反饋共同驅(qū)動(dòng)了哺乳動(dòng)物早期胚胎*次命運(yùn)決定