以來，癌癥都是人類的大敵，從小分子化學藥物到單抗等生物藥物，科學家們一直都在竭盡全力地尋求征服癌癥的利器。zui近幾年，基于激活人體免疫系統(tǒng)的生物療法，借助體內(nèi)本已存在的復雜而又強大的天然防御體系來對抗癌癥的免疫療法，取得了喜人的進展。
其中zui引人注目的大概就是針對免疫細胞的CTLA-4和PD-1信號通路這兩種免疫療法靶點。在免疫系統(tǒng)中，作為正規(guī)軍主力*的T細胞，在識別癌細胞、直接殺死癌細胞以及組織免疫系統(tǒng)其它武裝力量來殲滅腫瘤等方面，具有舉足輕重的作用。正如同汽車必須有剎車以防止其行駛失控一樣，對T細胞來說，也有類似的“剎車"調(diào)控機制，CTLA-4和PD-1信號通路就正是這樣的防止T細胞失控并傷害自身組織的機制。而腫瘤細胞也正是利用了這種機制，通過激活這兩種被稱為“免疫檢查站（checkpoint）"的受體，來逃避T細胞的追殺。針對CTLA-4和PD-1的免疫療法，正是要抑制這兩種“免疫檢查站"的作用，使T細胞恢復癌細胞殺手的威力。市場上的單抗藥物ipilimumab就是針對CTLA-4通路，而nivolumab和pembrolizumab則是針對PD-1通路的免疫藥物。
盡管這種免疫療法在一些癌癥患者身上取得了可喜的效果，檢查站抑制劑（checkpoint inhibitors）可以通過縮小腫瘤來延長患者的生命，有的患者的生存期甚至延長了好幾年。但是同樣的療法對于其他很大一部分患者卻效果不佳。比如有20%的使用了ipilimumab的黑色素瘤患者的生存期延長了，但科學家不知道為什么另外80%的患者卻沒有有效反應。
來自法國和美國的兩個科學家小組zui近在《Science》上發(fā)表了兩篇文章，通過小鼠實驗揭示了一個令人驚訝的原因：這些對免疫治療無效的患者，可能在其腸道里沒有合適的微生物群落。這兩項研究都表明，腸道共生菌的組成，可以決定這些針對癌癥的免疫療法是否有效。
這些研究成果揭示了腸道共生菌與檢查站抑制劑療效的關聯(lián)，極有可能改變醫(yī)生使用抗癌藥物的策略?！斑@兩篇論文都令人信服地表明，（腸道）微生物會影響治療，"美國國家健康研究院下屬的過敏和傳染病研究所的免疫學專家Yasmine Belkaid評論說。在過去，研究人員通常期望通過尋找患者的基因組中可能的突變來解釋為什么一個特定的檢查站抑制劑是無效的，北卡羅萊納大學教堂山分校的分子生物學家Scott Bultman說。新的結(jié)果是令人鼓舞的，他說，因為“與改變你的基因組相比，改變你的腸道菌群更容易。"
對于法國科學家Laurence Zitvogel及其同事來說，對腸道微生物的關注源于研究免疫藥物出現(xiàn)的副作用。ipilimumab經(jīng)常會引發(fā)結(jié)腸炎，這是一種發(fā)生于大腸的炎癥，這里也是腸道共生菌的一個重要棲息地。這種副作用表明檢查點抑制劑和微生物可能有相互作用。作為對這種可能性的進一步研究，研究人員追蹤了植入性腫瘤在缺乏腸道細菌的小鼠體內(nèi)的增長。
Zitvogel和同事們的進一步研究分析表明，某些桿菌和伯克霍爾德屬的細菌決定了抗腫瘤效果。為了確認這種可能性，研究人員將這些特殊的微生物送入無腸道細菌的小鼠體內(nèi)，方法是直接喂食微生物或給它們喂食一些經(jīng)ipilimumab治療的患者的富集桿菌的糞便。在這兩種情況下，這些微生物的大量進入都加強了小鼠對于檢查站抑制劑的響應?！耙呀?jīng)在我們腸道中的萬億細菌，可以把我們的免疫系統(tǒng)調(diào)動起來，"Zitvogel說。
美國芝加哥大學的免疫學家Thomas Gajewski和同事們則是通過比較來自不同供應商的小鼠體內(nèi)腫瘤的差異得到類似的結(jié)論。他們發(fā)現(xiàn)，在分別來自于Jackson Laboratory和Taconic Farms的小鼠中，黑色素瘤在前者體內(nèi)的增長慢于后者。由于這些小鼠在同一籠中時會互相吃掉對方的排泄物，其體內(nèi)微生物組會趨向于同質(zhì)化。這些研究人員將來自這兩個供應商的小鼠混在同一個籠子里后，發(fā)現(xiàn)其腫瘤生長速度的差異消失了。這表明這些動物的腸道微生物的類型確實對腫瘤生長有影響。
當他們分析了這些小鼠的微生物組后，研究人員明確找出了一種稱為雙歧桿菌的細菌種類。研究小組發(fā)現(xiàn)，對Taconic Farms的小鼠喂食含有幾種雙歧桿菌的益生菌能夠增加抗腫瘤的檢查站抑制劑的療效。“共生細菌顯著影響內(nèi)源性抗腫瘤反應"，文章作者之一Ayelet Sivan說。
這兩個團隊的研究涉及了不同的細菌種類，但來自于佛羅里達大學的微生物免疫學家Christian Jobin對此并不介意。“不同的藥物，不同的微生物，但同樣的終點，"他說。他還補充說，這些研究結(jié)果也是對2013年的兩項研究的補充，那些研究表明微生物會影響化療的效果。
這一發(fā)現(xiàn)“開辟了增強抗癌療效的新方式，"美國約翰霍普金斯大學的傳染病專家Cynthia Sears說。例如，有可能用益生菌來加強患者的抗腫瘤反應。不過，研究人員也看到一些潛在的障礙。正如Zitvogel指出的，美國和歐洲的監(jiān)管機構(gòu)還沒有批準對癌癥患者使用微生態(tài)制劑；而且目前微生物是如何促進免疫應答的機理還有待進一步研究?！澳壳斑€不清楚我們是否可以有意義的操縱微生物來對健康創(chuàng)造積極的影響，"Sears說。不過，這些研究表明，我們可能在對抗癌癥的斗爭中找到了一些功能強大的新盟友。