miR-451和Gyk調(diào)控肝臟糖異生和血糖穩(wěn)態(tài)模式圖

8月5日，期刊《糖尿病》（Diabetes）在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院營(yíng)養(yǎng)科學(xué)研究所樂(lè)穎影組的研究成果MicroRNA-451 Negatively Regulates Hepatic Glucose Production and Glucose Homeostasis by Targeting Glycerol Kinase Mediated Gluconeogenesis。該研究發(fā)現(xiàn)miR-451通過(guò)靶向肝臟甘油激酶調(diào)控肝臟糖異生，在維持血糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，揭示了甘油激酶調(diào)控糖異生的分子機(jī)制。

microRNA是一類含20-25個(gè)核苷酸的單鏈非編碼RNA，通過(guò)與靶基因mRNA的3’非翻譯區(qū)結(jié)合而使mRNA降解或抑制mRNA的翻譯，從而在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控靶基因表達(dá)，在各種生理病理?xiàng)l件下影響代謝穩(wěn)態(tài)。肝臟是機(jī)體重要的糖代謝器官之一，在維持血糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。肝臟胰島素抵抗和產(chǎn)糖（糖異生）增加在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。microRNA參與代謝調(diào)控及2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展，但機(jī)制尚不*清楚。

樂(lè)穎影指導(dǎo)的博士后卓鉥等人發(fā)現(xiàn)，miR-451在高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病小鼠和db/db小鼠的肝臟中表達(dá)升高。通過(guò)腺病毒介導(dǎo)在小鼠肝臟過(guò)表達(dá)或抑制miR-451的功能，發(fā)現(xiàn)miR-451能負(fù)調(diào)控肝臟糖異生和機(jī)體血糖水平。在整體和細(xì)胞水平的研究發(fā)現(xiàn)，甘油激酶(Glycerol kinase, Gyk)是miR-451的作用靶標(biāo)，Gyk除了通過(guò)催化甘油生成3-磷酸甘油而調(diào)節(jié)以甘油為前體的糖異生，還通過(guò)Akt-FOXO1通路介導(dǎo)調(diào)控糖異生基因表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)肝臟糖異生和機(jī)體血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)控。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在高脂誘導(dǎo)的糖尿病小鼠和db/db小鼠肝臟中過(guò)表達(dá)miR-451或抑制Gyk的表達(dá)，都能抑制肝臟糖異生，顯著改善小鼠的高血糖，提高小鼠的葡萄糖耐受能力。此外研究還發(fā)現(xiàn)，葡萄糖和胰島素能上調(diào)肝細(xì)胞miR-451的表達(dá)；在高脂飲食誘導(dǎo)小鼠糖尿病的過(guò)程中，肝臟miR-451和Gyk mRNA持續(xù)升高，但Gyk蛋白在早期升高后不再繼續(xù)升高，這些結(jié)果提示2型糖尿病時(shí)血糖和胰島素升高可能通過(guò)上調(diào)肝臟miR-451而抑制Gyk表達(dá)，進(jìn)而減少糖異生，從而有利于改善血糖。因此，miR-451和Gyk是治療2型糖尿病的潛在靶標(biāo)。

該研究不僅發(fā)現(xiàn)了miR-451和Gyk是維持血糖穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)控因子，而且揭示了miR-451和Gyk調(diào)控糖異生的新機(jī)制，為2型糖尿病治療的研究提供了新的靶標(biāo)和策略。

該研究得到上海生科院營(yíng)養(yǎng)所研究員李于的支持和幫助。該課題得到科技部、中科院和上海市科委的經(jīng)費(fèi)支持。