來自賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院研究人員的新研究的兩個發(fā)現(xiàn)支持了一種新的策略——可注射抗體 ，用于降低血脂，從而潛在地預防冠狀動脈疾病和其他由于脂肪，膽固醇和其他物質(zhì)在動脈壁上積累引起的疾病。

新方法針對一種稱為 ANGPTL3 的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)是從血液中清除甘油三酯和其他脂肪分子的酶的調(diào)節(jié)劑。近年來的研究暗示了 ANGPTL3 基因中遺傳突變的功能可能會降低甘油三酯，低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇水平。

正如在“新英格蘭醫(yī)學雜志”網(wǎng)上公布的一篇論文中所報道的，Penn Medicine，Regeneron Pharmaceuticals 的研究人員和一組合作者在人類和小鼠中都研究了 ANGPTL3。他們發(fā)現(xiàn)用調(diào)查性注射抗體阻斷 ANGPTL3 活性，稱為依尼卡單抗，人類研究參與者將甘油三酯降低高達 76%，降低 LDL 膽固醇 23%，并在大鼠模型中大大逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化征象。

研究還包括大約 188,000 人的人類遺傳學研究，發(fā)現(xiàn)與具有*功能的 ANGPTL3 相比，禁用 ANGPTL3 的突變攜帶者的冠狀動脈疾病事件減少了近 40%。

“在診所，我治療了很多高甘油三酯的患者，但是我們目前的藥物在許多情況下并沒有降低甘油三酯的含量，我很高興新治療的前景更加強大 ”研究共同作者理查德·鄧巴爾醫(yī)學博士，助理教授心血管醫(yī)學和 Penn 的轉(zhuǎn)化醫(yī)學和人類遺傳學部門的成員說。 “看到有遺傳缺陷的人實際上似乎受到心臟病的保護是非常令人放心的，我認為對于靶向 ANGPTL3 途徑的治療方法來說，這真的很好。”

美國心臟病學雜志（JACC）3 月發(fā)表在 Penn 醫(yī)學雜志上的哈佛醫(yī)學院，圣路易斯華盛頓大學以及其他 9 個研究人類和小鼠的機構(gòu)的研究中，報告了一組類似的結(jié)果。其中包括從另一大群體樣本中發(fā)現(xiàn)，與非攜帶者相比，ANGPTL3 失活突變載體的冠狀動脈疾病發(fā)生率降低了 34%。

Penn 的心血管醫(yī)學副教授，MPH 博士說：“我們使用不同的證據(jù)表明 ANGPTL3 缺乏與降低冠狀動脈疾病的風險相關(guān)。 “但是zui終我們能夠確定這一事實，即這種遺傳突變的攜帶者實際上獲得了一個益處——其他健康風險很小。”

有益的基因缺陷

ANGPTL3 作為動脈粥樣硬化預防的潛在目標的研究十多年前開始，當時科學家報告了兩例家族性低血脂癥，一種罕見的繼發(fā)性疾病，其中膽固醇和甘油三酸水平異常低。大多數(shù)家族性低血脂癥病例與導致肝臟和消化系統(tǒng)問題的其他基因突變有關(guān)，但在美國家族成員中，Musunuru 發(fā)現(xiàn) ANGPTL3 基因突變無相關(guān)健康問題。

在 Dunbar 及其同事的 NEJM 研究中，抗體在 83 人的初步臨床試驗中具有相似的效果，降低了禁食后測量的甘油三酯的血液水平，降低 LDL 膽固醇約 30%。

他汀類藥物和其他藥物已被廣泛用于降低 LDL 膽固醇，但降低甘油三酸酯的選擇較少。 Dunbar 說：“為了治療高甘油三酯癥，實際上沒有什么比這更有效果，所以我希望這種新方法具有zui大的治療效果。”

高甘油三酯血癥是空腹甘油三酯水平大于 150 mg / dL 的病癥，估計影響至少數(shù)千萬美國成年人。它與冠狀動脈疾病和其他形式的動脈粥樣硬化有關(guān)，可能導致胰腺潛在的致命性炎癥。

原則上，針對 ANGPTL3 的策略在治療一般人群動脈粥樣硬化方面可以有更廣泛的應用。研究人員發(fā)現(xiàn)，在動脈粥樣硬化的小鼠模型中，依尼卡單抗治療可使動脈粥樣硬化病變面積減少 39%。

人群研究結(jié)果，包括來自 JACC 研究的研究結(jié)果表明，甚至 ANGPTL3 載體的部分失活通常具有一個基因的突變體拷貝，一個工作拷貝可能有力地防御冠狀動脈疾病。在 JACC 研究中，例如，使 ANGPTL3 突變失活的攜帶者平均甘油三酸酯僅減少 17%。但是，甘油三酸酯適度減少與冠狀動脈疾病風險降低 34%有關(guān)。此外，Musunuru 及其同事發(fā)現(xiàn)，與 ANGPTL3 水平zui高的人群相比，ANGPTL3 血液水平zui低的人群心臟病發(fā)作率降低了 35%。

Dunbar 指出，人口研究結(jié)果可能不得不對靶向 ANGPTL3 給予持續(xù)關(guān)注，即不僅降低 LDL 和甘油三酯，而且降低所謂的“良好膽固醇”（稱為 HDL 膽固醇）的作用。他說：“如果降低 HDL 是一個主要的問題，那么我不認為我們會看到我們在這項研究中所做的整體利益的證據(jù)。”

兩項研究一起表明，每 250 名歐洲血統(tǒng)中大約有一人發(fā)現(xiàn) ANGPTL3 突變失活的單拷貝，而 Musunuru 及其同事所研究的家族中兩個拷貝數(shù)的人比較少見。

根據(jù) Dunbar 的說法，下一個合乎邏輯的步驟是將依尼卡單抗用于更大的臨床試驗，以研究其安全性，有效性和較佳劑量。他說：“即使是單一劑量的效果持續(xù)數(shù)月，但是應用多劑量我們會看到甚至更深更持久的效果，這也是合理的。”