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揭示核仁應(yīng)激導(dǎo)致脂肪積累機(jī)理

時(shí)間:2018/3/30閱讀:397
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脂滴(lipid droplets)是重要的細(xì)胞器,對(duì)維持細(xì)胞正常的能量代謝和生理功能至關(guān)重要。脂滴與其它細(xì)胞器相互作用,響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境變化,動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)細(xì)胞的脂類(lèi)代謝和能量平衡。當(dāng)細(xì)胞器功能改變時(shí),不僅會(huì)引起細(xì)胞器應(yīng)激反應(yīng)(如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)非折疊蛋白反應(yīng)、線粒體非折疊蛋白反應(yīng)),還將導(dǎo)致能量代謝變化(肥胖、糖尿病、脂肪肝等代謝性疾病相關(guān))。

在真核細(xì)胞中,細(xì)胞核核仁的主要功能是核糖體生物發(fā)生(ribosome biogenesis),包括 rDNA 的轉(zhuǎn)錄,rRNA 合成、加工及核糖體亞單位的組裝等過(guò)程。當(dāng)核糖體生物發(fā)生過(guò)程受到干擾或破壞,細(xì)胞會(huì)進(jìn)入一種狀態(tài),即核仁應(yīng)激(nucleolus stress)。已有研究表明核仁應(yīng)激會(huì)引起抑癌基因 p53 的激活,從而抑制細(xì)胞周期甚至促進(jìn)細(xì)胞凋亡來(lái)適應(yīng)核仁應(yīng)激。但核糖體的生物發(fā)生是細(xì)胞內(nèi)非常耗能的生物過(guò)程,因此,核仁應(yīng)激是否會(huì)影響脂代謝呢?

模式生物秀麗線蟲(chóng)被廣泛用于生命科學(xué)研究的各個(gè)領(lǐng)域。利用秀麗線蟲(chóng)全基因組遺傳篩選優(yōu)勢(shì),中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所研究員梁斌課題組尋找影響脂滴大小和脂肪儲(chǔ)存的基因或信號(hào)通路,發(fā)現(xiàn) rrp- 8 基因突變后出現(xiàn)脂滴顯著增大、脂肪過(guò)多積累現(xiàn)象。rrp- 8 主要參與 rRNA 的前處理加工,其突變后導(dǎo)致核糖體合成受到明顯抑制。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),和 rrp- 8 基因突變體表型類(lèi)似,無(wú)論是利用抗霉素 D(Actinomycin D)抑制 rDNA 轉(zhuǎn)錄,還是 pro-2/pro- 3 等參與 rRNA 加工處理的突變體線蟲(chóng),都會(huì)出現(xiàn)脂滴增大和脂肪過(guò)多積累,這表明核仁應(yīng)激改變了能量代謝,導(dǎo)致脂肪積累。研究還發(fā)現(xiàn),核仁應(yīng)激引起的脂肪積累不依賴于已知的轉(zhuǎn)錄因子 P53 蛋白,而是作用于另外一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子叉頭蛋白 FoxA/PHA-4。核仁應(yīng)激通過(guò)核糖體蛋白 RPL11/RPL5,上調(diào)位于細(xì)胞核中的 PHA- 4 表達(dá),轉(zhuǎn)錄激活脂肪合成基因的表達(dá),促進(jìn)脂肪合成和積累。值得注意的是,核仁應(yīng)激引起的脂肪積累有利于秀麗線蟲(chóng)抵抗饑餓。

該研究新發(fā)現(xiàn)了一種細(xì)胞器應(yīng)激和脂代謝相關(guān),即核仁應(yīng)激激活轉(zhuǎn)錄因子 PHA-4/FoxA,上調(diào)脂肪合成,把能量轉(zhuǎn)為脂肪儲(chǔ)存。相關(guān)研究成果以 FOXA/PHA-4 Senses Nucleolar Stress to Regulate Lipid Accumulation in Caenorhabditis elegans 為題,發(fā)表在《自然 - 通訊》上,昆明動(dòng)物所博士研究生吳杰宇、姜雪為論文共同*作者,梁斌、昆明學(xué)院教授鄒曉菊為共同通訊作者。該研究得到了中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專(zhuān)項(xiàng)(B 類(lèi))、國(guó)家自然科學(xué)基金、云南省科技人才、云南省中青年學(xué)術(shù)后備人才等項(xiàng)目資助。

 截圖 20180329085721

核仁應(yīng)激導(dǎo)致脂肪積累分子機(jī)制。破壞核糖體發(fā)生過(guò)程導(dǎo)致核仁應(yīng)激,核糖體蛋白 RPL11/RPL5 響應(yīng)核仁應(yīng)激,把信號(hào)傳遞給轉(zhuǎn)錄因子 PHA-4/FOXA,增強(qiáng) PHA- 4 與脂肪合成基因 pod-2(編碼乙酰輔酶 A 羧化酶 acetyl-CoA carboxylase,ACC)、fasn-1(編碼脂肪酸合成酶 fatty acid synthase,F(xiàn)AS)和 dgat-2(編碼二酯酰甘油?;D(zhuǎn)移酶 diglyceride acyltransferase)的結(jié)合及轉(zhuǎn)錄表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)脂肪合成和積累。

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