小鼠被廣泛用于模擬人類代謝、疾病和藥物應(yīng)答，是醫(yī)學(xué)研究中的一個(gè)基本工具。然而斯坦福大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)指出，人類和小鼠的基因表達(dá)存在著驚人的差異，不論是蛋白編碼基因還是非編碼基因。

Michael Snyder及其同事在15種組織中比較了人類和小鼠的基因表達(dá)情況，包括大腦、心臟、肝臟、腎臟等等。他們發(fā)現(xiàn)，物種間的基因表達(dá)差異要大于組織間的差異。舉例來說，小鼠肝臟與人類肝臟基因表達(dá)的相似性，要低于小鼠肝臟與小鼠心臟的相似性。這項(xiàng)研究使用了ENCODE、modENCODE等資源的RNA-seq數(shù)據(jù)，覆蓋的組織類型更加全面。

“我們認(rèn)為人類和小鼠在遺傳學(xué)上非常類似，但它們的轉(zhuǎn)錄組差異其實(shí)很大，”耶魯大學(xué)的生物信息學(xué)家Mark Gerstein評(píng)論道。

之前也有過類似的比較研究，不過它們得出了相反的結(jié)論。比如有研究指出，小鼠肝臟與人類肝臟基因表達(dá)的相似性，高于小鼠肝臟與小鼠大腦的相似性。Snyder認(rèn)為，這些研究中的組織承擔(dān)了互不相干的特殊功能，比如腎臟、睪丸、大腦、肝臟和肌肉。特化組織之間的顯著差異導(dǎo)致“機(jī)體內(nèi)的器官相似性沒有得到充分的認(rèn)識(shí)。”

Snyder及其同事在人類和小鼠中鑒定了四千多個(gè)差異性表達(dá)的基因。隨后，他們分析了這些差異背后的表觀遺傳學(xué)改變（比如組蛋白修飾）。研究顯示，當(dāng)基因在某個(gè)物種高水平表達(dá)時(shí)，組蛋白H3K4me3和H3K27ac表現(xiàn)出更高的啟動(dòng)子活性。這說明小鼠和人類的基因表達(dá)差異是真實(shí)的生物學(xué)現(xiàn)象，不是實(shí)驗(yàn)或分析錯(cuò)誤造成的。

研究人員還對(duì)非編碼RNA進(jìn)行了研究。他們發(fā)現(xiàn)，這些轉(zhuǎn)錄本在組織間的多樣性要大于蛋白編碼基因。大多數(shù)非編碼轉(zhuǎn)錄本具有高度的組織特異性，不過要確定哪些轉(zhuǎn)錄本在組織間特異性表達(dá)還需要更多的數(shù)據(jù)。此外這項(xiàng)研究還證明，人和小鼠之間的調(diào)控信息（比如轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合）存在著較大的差距。

“小鼠和人類的基因基本相同，但基因的表達(dá)模式有著不可忽視的差異，”Snyder說。這項(xiàng)研究可以告訴我們，使用小鼠模型在哪些方面更有幫助，在哪些方面需要謹(jǐn)慎。這些數(shù)據(jù)也有助于人們進(jìn)一步理解小鼠和人類的基本生理區(qū)別。