為了開發(fā)出個(gè)體化的癌癥療法，越來越多的研究人員致力于調(diào)查個(gè)體對癌癥產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，以尋找為患者量身定制治療的途經(jīng)。

伴隨著這一轉(zhuǎn)變而來是一類新療法的出現(xiàn)，其旨在解除免疫系統(tǒng)的束縛，使之能夠?qū)Π┘?xì)胞發(fā)動攻擊。發(fā)表在11月27日《自然》（Nature）雜志上的5項(xiàng)新研究將焦點(diǎn)轉(zhuǎn)向了免疫系統(tǒng)，來調(diào)查哪些患者有可能會對抑制PD-1蛋白活性的癌癥藥物產(chǎn)生反應(yīng)，以及腫瘤觸發(fā)免疫反應(yīng)的機(jī)制。這種方法與之前人們嘗試以腫瘤自身作為焦點(diǎn)來開發(fā)個(gè)體化療法大相徑庭。

其中一篇Nature論文的主要作者、倫敦大學(xué)瑪麗女王學(xué)院腫瘤學(xué)家Thomas Powles說：“我們正在尋找非常不同的生物標(biāo)記物范式。我們現(xiàn)在不再將焦點(diǎn)放在腫瘤細(xì)胞上，而是聚焦到腫瘤周圍的免疫細(xì)胞。”

當(dāng)某些T細(xì)胞上的PD-1受體與信號蛋白PD-L1結(jié)合時(shí)會使得這些細(xì)胞進(jìn)入冬眠。機(jī)會腫瘤細(xì)胞利用了這一通常用來避免自身免疫反應(yīng)的機(jī)制，來幫助它們逃避免疫系統(tǒng)。包圍著表達(dá)PD-L1的腫瘤的往往只是一群無能的T細(xì)胞。

一些阻斷PD-1或PD-L1的藥物能夠釋放這些T細(xì)胞，重激活免疫系統(tǒng)對抗腫瘤。由于能夠在某些罹患晚期癌癥、且其他療法無效的患者中激發(fā)持久的反應(yīng)，這些藥物讓人們感到興奮不已。

但這些藥物只能對一小部分的患者起作用，目前仍不清楚哪些癌癥易受影響。例如，Powles的論文提供了*證據(jù)，證實(shí)一種阻斷PD-L1的藥物有可能在膀胱癌中起作用，而來自其他研究的早期數(shù)據(jù)表明前列腺癌有可能不容易受攻擊（延伸閱讀：Nature突破30年癌癥治療瓶頸 ）。

成功的跡象

所有這一切都驅(qū)使著研究人員爭相設(shè)法去確定zui有可能從PD-1治療中受益的患者和腫瘤類型。早期的一些研究工作是將焦點(diǎn)放在檢測腫瘤細(xì)胞的PD-L1表達(dá)情況上。而的5篇Nature論文中有3篇則轉(zhuǎn)而探討了浸潤到腫瘤中去的免疫細(xì)胞表達(dá)PD-L1的重要性。

約翰霍普金斯大型腫瘤學(xué)家Suzanne Topalian（未參與這些研究）說，這些研究結(jié)果與一些有關(guān)PD-1和PD-L1怎樣抑制對癌癥的免疫反應(yīng)的模型相一致。但由于不同的研究人員和公司采用了不同的方法來檢測PD-L1表達(dá)，尚無法比較所有研究的結(jié)果。現(xiàn)在低估來自她的實(shí)驗(yàn)室以及其他研究人員有關(guān)治療反應(yīng)與腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)之間存在關(guān)聯(lián)的早期研究結(jié)果還為時(shí)尚早。

加州大學(xué)洛杉磯分校癌癥研究人員Antoni Ribas認(rèn)為，免疫細(xì)胞上缺乏PD-L1表達(dá)有可能是一個(gè)標(biāo)志，聯(lián)合PD-1藥物和其他將T細(xì)胞引誘至腫瘤處的療法會增加醫(yī)療花費(fèi)和毒性。但他和其他一些人也警告，不要以缺乏PD-L1表達(dá)將一些患者排除在PD-1療法之外。“有一定比例的患者測試結(jié)果為陰性，但他們?nèi)匀粚@種藥物有反應(yīng)，”Topalian說。

有利的突變

另外兩項(xiàng)研究指出了小鼠腫瘤上的突變蛋白起初是如何向T細(xì)胞發(fā)出警報(bào)的。兩個(gè)研究小組編寫了能夠被T細(xì)胞識別的一些突變蛋白序列目錄，并利用它們設(shè)計(jì)出了個(gè)體化的疫苗來促進(jìn)對腫瘤的免疫反應(yīng)。這種方法能夠很好地起作用：大多數(shù)的小鼠抵制了它們的腫瘤。

華盛頓大學(xué)腫瘤免疫學(xué)家Robert Schreiber說，一些進(jìn)行中的臨床實(shí)驗(yàn)正在人類中測試相似的個(gè)體化疫苗。

紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心癌癥免疫學(xué)家Jedd Wolchok（未參與該研究工作）認(rèn)為，但即便這種方法起作用，仍下了一些缺乏招募T細(xì)胞所需突變的患者。“于是問題就變成了，對于那些缺乏有利突變的患者我們能為之做什么呢？”

Wolchok指出，一些傳統(tǒng)的療法，例如放療和經(jīng)典化療或許可通過將一些新突變導(dǎo)入到腫瘤基因組中來幫助向免疫系統(tǒng)發(fā)出警報(bào)。“只有將所有這一切放在一起，我們才將會取得進(jìn)展，”他說。

原文檢索：

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