加拿大Lunenfeld-Tanenbaum研究所牽頭的研究團(tuán)隊(duì)，日前以兩篇Nature三篇Nature Communications的形式公布了細(xì)胞重編程研究Project Grandiose的成果。

*篇Nature文章描述了體細(xì)胞重編程得到的一種新型小鼠多能干細(xì)胞，F(xiàn)-class細(xì)胞。F-class細(xì)胞不論是形態(tài)還是分子都與之前的iPSC大不相同，能夠分化成為所有三種胚胎前體組織。在體外，F(xiàn)-class細(xì)胞比其他干細(xì)胞增殖得更快，而且具有低附著的特點(diǎn)。

“令我非常激動(dòng)的是，這項(xiàng)研究帶來(lái)了一個(gè)新的理念，細(xì)胞重編程能獲得不同類型的多能干細(xì)胞，”加州大學(xué)的干細(xì)胞生物學(xué)家Paul Knoepfler評(píng)論道。

“這項(xiàng)研究告訴我們，不要隨便假定現(xiàn)有多能干細(xì)胞代表了全部的多能狀態(tài)。實(shí)際上多能性狀態(tài)有很多，或者說(shuō)細(xì)胞重編程可以達(dá)到新的多能狀態(tài)，”Salk生物研究所的發(fā)育生物學(xué)家Juan Carlos Izpisua Belmonte說(shuō)，他在本期Nature雜志上針對(duì)這一成果進(jìn)行了點(diǎn)評(píng)。（詳見(jiàn)：Nature：細(xì)胞多能性誘導(dǎo)指南）

第二篇Nature文章為人們提供了一個(gè)詳細(xì)的路線圖，揭示了體細(xì)胞重編程達(dá)到不同多能狀態(tài)的途徑，包括F-class狀態(tài)。研究人員生成F-class細(xì)胞用的就是山中伸彌的那幾個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，只不過(guò)維持F-class細(xì)胞需要這些因子更高水平穩(wěn)定表達(dá)。研究顯示，F(xiàn)-class細(xì)胞的表觀基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白組都與iPS細(xì)胞大為不同。此外，F(xiàn)-class細(xì)胞基因組中的H3K27me3比體細(xì)胞少，但比胚胎干細(xì)胞（ESC）要多得多。

研究人員每隔幾天就要取細(xì)胞樣本對(duì)重編程進(jìn)行分析，這是一個(gè)相當(dāng)艱苦的工作。他們分別在三篇Nature Communications文章中，展現(xiàn)了成熟細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗄芗?xì)胞時(shí)RNA、蛋白和表觀遺傳學(xué)修飾發(fā)生的改變?，F(xiàn)在這些數(shù)據(jù)集可以在Stemformatics上獲得。

F-class細(xì)胞是否天然存在于小鼠胚胎中，這一點(diǎn)目前還不得而知。領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的干細(xì)胞學(xué)家Andras Nagy認(rèn)為，這些細(xì)胞可能只存在于體外，因?yàn)樗鼈冃枰膫€(gè)轉(zhuǎn)基因高水平表達(dá)。但這并不影響它們的實(shí)用性，“只有對(duì)這些多能干細(xì)胞有足夠深入的了解，我們才能zui終獲得有治療價(jià)值的細(xì)胞，”Nagy說(shuō)。

“在某些方面，F(xiàn)-class細(xì)胞是研究疾病和開(kāi)發(fā)藥物的理想干細(xì)胞，與iPS細(xì)胞相比它們?cè)诟?jiǎn)單的條件下生長(zhǎng)得更快，”文章的共同作者Thomas Preiss說(shuō)。“分子水平如此大相徑庭的細(xì)胞同樣具有多能性，這很出人意料。”

下一步研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃生成人類F-class細(xì)胞，并進(jìn)一步分析F-class細(xì)胞的分化潛力。“這些數(shù)據(jù)能幫助我們理解重編程到底是什么，”Knoepfler說(shuō)。

原文檢索：

Marco Benevento, Peter D. Tonge, Mira C. Puri, Samer M. I. Hussein, Nicole Cloonan, David L. Wood, Sean M. Grimmond, Andras Nagy, Javier Munoz & Albert J. R. Heck. Proteome adaptation in cell reprogramming proceeds via distincttranscriptional networks. Nature Communications, 10 December 2014; doi:10.1038/ncomms6613

Jennifer L. Clancy, Hardip R. Pa, Samer M. I. Hussein, Peter D. Tonge, Nicole Cloonan, Andrew J. Corso, Mira Li, Dong-Sung Lee, Jong-Yeon Shin, Justin J. L. Wong, Charles G. Bailey, Marco Benevento, Javier Munoz, Aaron Chuah, David Wood, John E. J. Rasko, Albert J. R. Heck, Sean M. Grimmond, Ian M. Rogers, Jeong-Sun Seo, Christine A. Wells, Mira C. Puri, Andras Nagy & Thomas Preiss. Small RNA changes en route to distinct cellular states of inducedpluripotency. Nature Communications, 10 December 2014; doi:10.1038/ncomms6522

Samer M. I. Hussein, Mira C. Puri, Peter D. Tonge, Marco Benevento, Andrew J. Corso, Jennifer L. Clancy, Rowland Mosbergen, Mira Li, Dong-Sung Lee, Nicole Cloonan, David L. A. Wood, Javier Munoz, Robert Middleton, Othmar Korn, Hardip R. Pa, Carl A. White, Jong-Yeon Shin, Maely E. Gauthier, Kim-Anh Lê Cao, Jong-Il Kim, Jessica C. Mar, Nika Shakiba, William Ritchie, John E. J. Rasko, Sean M. Grimmond, Peter W. Zandstra, Christine A. Wells, Thomas Preiss, Jeong-Sun Seo, Albert J. R. Heck, Ian M. Rogers & Andras Nagy. Genome-wide characterization of the routes to pluripotency. Nature, 10 December 2014; doi:10.1038/nature14046

Dong-Sung Lee, Jong-Yeon Shin, Peter D. Tonge, Mira C. Puri, Seungbok Lee, Hansoo Park, Won-Chul Lee, Samer M. I. Hussein, Thomas Bleazard, Ji-Young Yun, Jihye Kim, Mira Li, Nicole Cloonan, David Wood, Jennifer L. Clancy, Rowland Mosbergen, Jae-Hyuk Yi, Kap-Seok Yang, Hyungtae Kim, Hwanseok Rhee, Christine A. Wells, Thomas Preiss, Sean M. Grimmond, Ian M. Rogers, Andras Nagy & Jeong-Sun Seo. An epigenomic roadmap to induced pluripotency reveals DNAmethylation as a reprogramming modulator. Nature Communications, 10 December 2014; doi:10.1038/ncomms6619

Peter D. Tonge, Andrew J. Corso, Claudio Monetti, Samer M. I. Hussein, Mira C. Puri, Iacovos P. Michael, Mira Li, Dong-Sung Lee, Jessica C. Mar, Nicole Cloonan, David L. Wood, Maely E. Gauthier, Othmar Korn, Jennifer L. Clancy, Thomas Preiss, Sean M. Grimmond, Jong-Yeon Shin, Jeong-Sun Seo, Christine A. Wells, Ian M. Rogers & Andras Nagy. Divergent reprogramming routes lead to alternative stem-cell states. Nature, 10 December 2014; doi:10.1038/nature14047