造血干細胞可以產(chǎn)生機體所需的所有血細胞，研究其產(chǎn)生和發(fā)育的機制有很重要的理論和臨床意義。目前已知胚胎造血干細胞產(chǎn)生于動脈-性腺-中腎區(qū)一群特化的內(nèi)皮細胞（生血內(nèi)皮細胞）。在胚胎發(fā)育過程中，生血內(nèi)皮細胞經(jīng)過內(nèi)皮造血轉(zhuǎn)化（endothelial-hematopoietic transition, EHT）過程產(chǎn)生造血干細胞，但是EHT的啟動或發(fā)生機制還知之甚少。
中國科學院動物研究所研究員劉峰領(lǐng)導的血液與心血管發(fā)育研究組利用新型的造血干細胞特異的轉(zhuǎn)基因斑馬魚，分選生血內(nèi)皮和造血干細胞，通過兩類細胞的轉(zhuǎn)錄譜比對分析和功能驗證，篩選出在生血內(nèi)皮高度富集的gpr183并開展功能研究。Gpr183突變體胚胎中造血干細胞的產(chǎn)生有嚴重缺陷，進一步研究發(fā)現(xiàn)Notch信號在Gpr183突變體里有明顯升高。
Notch信號通路一直被認為是造血干細胞產(chǎn)生所必需的，但該研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號調(diào)控造血干細胞是階段性的，在胚胎造血干細胞發(fā)育早期階段Notch信號是必須的，但在EHT發(fā)生階段Notch信號需要被下調(diào)。對Gpr183負調(diào)控Notch的機理研究發(fā)現(xiàn)，生血內(nèi)皮里的Gpr183經(jīng)配體（7α-25-OHC）激活招募beta-Arrestin1和E3連接酶Nedd4，通過泛素化的蛋白酶體途徑降解Notch1。重要的是，這一系列發(fā)現(xiàn)在小鼠胚胎中也是高度保守的。并且，外源添加7α-25-OHC可以促進EHT，加速造血干細胞的產(chǎn)生，有可能作為潛在的藥物靶點，在體外誘導產(chǎn)生大量有功能的造血干細胞。
這項工作解釋了造血干細胞的產(chǎn)生過程EHT是如何被啟動的，同時闡明了Notch信號對造血干細胞產(chǎn)生的調(diào)控作用是階段性的，對于理解造血干細胞發(fā)生機制及臨床誘導產(chǎn)生造血干細胞有重要的意義。
該成果于9月11日在線發(fā)表于Cell Research（doi: 10.1038/cr.2015.109）。研究組博士生張磐磐為*作者，劉峰為通訊作者。該研究得到了動物所研究員李衛(wèi)和軍事醫(yī)學科學院研究員劉兵的大力支持，由中科院干細胞與再生醫(yī)學戰(zhàn)略性先導專項、國家杰出青年科學基金和國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃等資助。