《Molecular Cell》在線發(fā)表題為“SUMO-Targeted DNA Translocase Rrp2 Protects the Genome from Top2-Induced DNA Damage”的研究論文。該論文發(fā)現(xiàn)一個(gè)名為 Rrp2 的 DNA 移位酶通過(guò)阻止 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（Top2）的降解來(lái)避免 Top2 毒劑（Top2 poisons）所造成的基因組損傷。

Top2 毒劑通過(guò)穩(wěn)定 Top2 反應(yīng)過(guò)程中形成的 Top2 與 DNA 共價(jià)連接的中間體，對(duì)基因組穩(wěn)定性造成影響。一些 Top2 毒劑如依托泊苷（etoposide）等被應(yīng)用于癌癥的臨床治療。還有多種 Top2 毒劑以天然產(chǎn)物的形式在自然界和人們的日常飲食中廣泛存在。因此研究細(xì)胞抵御 Top2 毒劑的機(jī)制有重要的理論和應(yīng)用意義。

杜立林實(shí)驗(yàn)室的研究人員通過(guò)對(duì)裂殖酵母全基因組缺失突變體文庫(kù)的篩選發(fā)現(xiàn) DNA 移位酶 Rrp2 的缺失會(huì)顯著增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)依托泊苷的敏感性。這一表型與 Top2 的蘇素化（SUMOylation）修飾相關(guān)。他們證明在 Rrp2 缺失突變體中，蘇素靶向的泛素連接酶（SUMO-targeted ubiquitin ligase, STUbL）促進(jìn)被蘇素修飾的 Top2 的降解，從而在基因組上有共價(jià)連接的 Top2 的位置造成更嚴(yán)重的 DNA 損傷。Rrp2 具有蘇素結(jié)合能力，能與 STUbL 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合被蘇素修飾的 Top2 分子；同時(shí) Rrp2 利用移位酶活性，將被蘇素修飾的 Top2 從 DNA 上移除。通過(guò)上述兩種機(jī)制，Rrp2 抑制了 STUbL 對(duì) Top2 的降解。另外，他們還發(fā)現(xiàn)芽殖酵母中 Rrp2 的同源蛋白 Uls1 也行使類似的抵御 Top2 毒劑的功能，說(shuō)明這一基因組保護(hù)機(jī)制在真核生物中普遍存在。