近期，中科院上海生命科學(xué)研究員生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所王恩多研究組在Biochemical Journal發(fā)表研究論文：抗廣譜藥物AN2690的真核亮氨酰-tRNA合成酶的轉(zhuǎn)移后的編校功能。
該研究組已經(jīng)揭示亮氨酰-tRNA合成酶（LeuRS）具有多條編校途徑，其轉(zhuǎn)移后編校結(jié)構(gòu)域位于插入活性中心的長(zhǎng)的連接肽鏈1 （Connective Peptide 1, CP1）結(jié)構(gòu)域。美國(guó)Anacor制藥公司篩選出一種編號(hào)為AN2690的廣譜抗真菌藥5-fluoro-1,3-dihydro-1-hydroxy-2,1- benzoxaborole，它使酵母LeuRS的氨基?；盍ο陆?/font>,喪失轉(zhuǎn)移后的編校。生物化學(xué)與結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究證實(shí)，該化合物與位于酶的CP1結(jié)構(gòu)域的tRNA的3’末端共價(jià)結(jié)合，其作用靶點(diǎn)是真菌LeuRS的CP1結(jié)構(gòu)域（Science, 2007, 316, 1759-1761）。
王恩多實(shí)驗(yàn)室的周小龍博士基于真核來(lái)源的賈第蟲LeuRS（GlLeuRS）的結(jié)構(gòu)和功能的研究，研究和比較了GlLeuRS和人胞質(zhì)LeuRS（hcLeuRS）存在于CP1中一個(gè)稱為真核專一的插入片段1（Eukarya-Specific Insertion 1, ESI）的元件，發(fā)現(xiàn)ESI參與氨基酸活化、tRNA氨基?；娃D(zhuǎn)移后編校反應(yīng)，但不影響轉(zhuǎn)移后編校反應(yīng)編校的特異性。研究揭示出GlLeuRS的轉(zhuǎn)移后編校功能是其C-端的tRNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域和CP1結(jié)構(gòu)域協(xié)同作用的結(jié)果。AN2690不影響GlLeuRS的tRNA亮氨酰化活力和轉(zhuǎn)移后的編?；盍?，而影響hcLeuRS的這兩種活力。這說(shuō)明GlLeuRS與hcLeuRS的CP1結(jié)構(gòu)域有細(xì)微的差異。在GlLeuRS的CP1結(jié)構(gòu)域中引入關(guān)鍵的突變點(diǎn)則可以恢復(fù)AN290抑制兩種活力的作用。
本篇工作的意義在于：發(fā)現(xiàn)LeuRS的結(jié)構(gòu)在進(jìn)化過(guò)程中逐漸變化，隨之其功能也相應(yīng)微調(diào)；GlLeuRS與hcLeuRS的CP1結(jié)構(gòu)域的差異將為針對(duì)GlLeuRS的編?；钚越Y(jié)構(gòu)域?yàn)榘悬c(diǎn)設(shè)計(jì)治療賈第蟲病的專一藥物提供依據(jù)，而該藥物應(yīng)該對(duì)人細(xì)胞無(wú)影響。
該研究得到*，*重大科學(xué)研究計(jì)劃，國(guó)家自然科學(xué)基金委，上海市科委的資助。
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