來自香港科技大學的張明杰教授及他的研究團隊于8月19日在期刊《細胞》（Cell）旗下子刊《分子細胞》（Molecular cell）上發(fā)表了研究論文，該論文解析了CASK突變是如何導(dǎo)致人類X連鎖智力障礙（X-linked mental retardation ，XLMR）。

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   智力發(fā)育障礙（mental retardation），又稱為精神發(fā)育不全或弱智，是兒童期zui常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。引起智力障礙的原因可以是遺傳性的，如多基因或單基因突變；也可以是非遺傳性的，如神經(jīng)系統(tǒng)感染，藥物濫用，或腦損傷。其主要癥狀是智力發(fā)育遲緩，適應(yīng)能力低下，注意力不集中等。由于其病因復(fù)雜，缺少有效治療和預(yù)防方法，嚴重影響著人口素質(zhì)，是醫(yī)學領(lǐng)域中zui重要有待解決的難題之一。人類X連鎖智力障礙就是一種以智力障礙為主要臨床表現(xiàn)的遺傳性疾病。

   CASK是一種關(guān)鍵的骨架蛋白質(zhì)，也是突觸發(fā)育過程中起作用的*個蛋白質(zhì)。 研究表明CASK基因變異可導(dǎo)致神經(jīng)元中鈣離子流動異常，影響到神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和可塑性，是導(dǎo)致人類X連鎖智力障礙的一個重要病因。

   在這篇文章中，張明杰教授以及研究團隊成功解析了CASK與liprin-α（另一類與突觸形成密切相關(guān)的蛋白質(zhì)）蛋白質(zhì)復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。并通過liprin-α/liprin-β SAM結(jié)構(gòu)域復(fù)合體的結(jié)構(gòu)分析揭示了liprin的異二聚體化機制，證實CASK與liprin-α/liprin-β形成了一個重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體CASK/liprin-α/liprin-β。

   進一步生物化學和細胞學實驗證實在哺乳動物中l(wèi)iprin-α/CASK相互作用在腦神經(jīng)活動中起重要作用。同時，研究人員證實近期研究發(fā)現(xiàn)的3個X連鎖智力障礙相關(guān)的CASK突變體均存在與liprin-α的結(jié)合缺陷，從而揭示了CASK突變導(dǎo)致智力發(fā)育障礙的分子結(jié)構(gòu)機制。

   這是張明杰教授研究組今年發(fā)表的第四篇重要論文，這一研究組近年來主要從事結(jié)構(gòu)生物學、生物化學以及分子生物學的研究。其中調(diào)控神經(jīng)細胞信號傳遞的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的研究成果，對于治療神經(jīng)系統(tǒng)衰退的疾病，如中風及老年癡呆癥等，有著極為重要的影響。

（感謝張教授對此文的修改意見）

（生物通：王蕾）

原文摘要：
Liprin-Mediated Large Signaling Complex Organization Revealed by the Liprin-α/CASK and Liprin-α/Liprin-β Complex Structures

Highlights
The liprin-α2 SAM repeats/CASK kinase domain complex structure is solved
A unique insertion between SAM1 and 2 is required for liprin-α2 to bind to CASK
X-linked mental retardation mutants of CASK are defective in binding to liprin-α
The liprin-α/β complex structure suggests a suprasignaling complex assembly mode

Summary
Liprins are highly conserved scaffold proteins that regulate cell adhesion, cell migration, and synapse development by binding to diverse target proteins. The molecular basis governing liprin/target interactions is poorly understood. The liprin-α2/CASK complex structure solved here reveals that the three SAM domains of liprin-α form an integrated supramodule that binds to the CASK kinase-like domain. As supported by biochemical and cellular studies, the interaction between liprin-α and CASK is unique to vertebrates, implying that the liprin-α/CASK interaction is likely to regulate higher-order brain functions in mammals. Consistently, we demonstrate that three recently identified X-linked mental retardation mutants of CASK are defective in binding to liprin-α. We also solved the liprin-α/liprin-β SAM domain complex structure, which uncovers the mechanism underlying liprin heterodimerizaion. Finally, formation of the CASK/liprin-α/liprin-β ternary complex suggests that liprins can mediate assembly of target proteins into large protein complexes capable of regulating numerous cellular activities.

作者簡介：
張明杰 香港科技大學生物化學系講座教授
從事的學科領(lǐng)域: 生命科學與生物技術(shù)
專業(yè): 結(jié)構(gòu)生物學

主要研究方向: 神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)生物學、NMR、X-ray

現(xiàn)在進行的研究課題: 神經(jīng)細胞信號傳導(dǎo)及發(fā)育的結(jié)構(gòu)生物學

獲成果/獎勵情況:
——國家杰出青年基金
——The Croucher Foundation Senior Fellow Award（2003）
--- 2006年國家自然科學獎二等獎

主要學術(shù)貢獻創(chuàng)新思想:
張明杰博士1988年復(fù)旦大學化學系本科畢業(yè)，1993年加拿大Calgary大學生物學系獲生物化學博士學位。1994－1995于加拿大安大略癌癥研究所從事博士后研究。1995年起任香港科技大學生物化學系助理教授?，F(xiàn)為香港科技大學生物化學系講座教授。研究領(lǐng)域為神經(jīng)細胞訊號傳導(dǎo)及神經(jīng)發(fā)育的結(jié)構(gòu)生物學和生物化學機理。他的調(diào)控神經(jīng)細胞信號傳遞及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的一系列蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能的研究成果，對于治療神經(jīng)系統(tǒng)衰退的疾病，如中風及老年癡呆癥等，有著極為重要的影響。近年來在Cell, Science, Nature Struct. Biol., Mol Cell, EMBO J., PNAS等雜志發(fā)表論文100余篇。僅2011年就發(fā)表了1篇Cell, 1篇Science， 2 篇 Mol Cell, 1篇PNAS, 1篇EMBO J. 其培養(yǎng)的學生和博士后有很大一部分已經(jīng)在世界各地建立了他們獨立的研究組。

來源：生物通