子科生物報道：在癌細(xì)胞出現(xiàn)時，人體先后派出了自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞對其進(jìn)行攻擊。當(dāng)然，癌細(xì)胞不會坐以待斃，它們發(fā)生變化，使其不受免疫細(xì)胞的注意和攻擊。逃避T細(xì)胞不僅可以讓癌細(xì)胞擴(kuò)散，還可以讓它們耐受免疫療法。

zui近，加拿大和美國的研究人員利用CRISPR篩選工具來尋找那些幫助癌細(xì)胞逃逸的基因。他們利用六種癌細(xì)胞模型，鑒定出180多個基因。這些基因的刪除使得癌細(xì)胞對T細(xì)胞介導(dǎo)的毒性更敏感或更不敏感。這項成果于9月23日發(fā)表在《Nature》雜志上。

文章的共同第1作者、加拿大多倫多大學(xué)唐納利細(xì)胞與生物分子研究中心的Keith Lawson表示：“免疫系統(tǒng)與癌癥之間有著曠日持久的戰(zhàn)爭，免疫系統(tǒng)試圖尋找癌細(xì)胞并殺死它，而癌細(xì)胞的任務(wù)就是逃避這種殺戮。”

Lawson及其同事對一組小鼠癌細(xì)胞系進(jìn)行了全基因組CRISPR篩選，其中包括乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌和皮膚癌模型。此次篩選針對19,000多個蛋白編碼基因，在抗原特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞存在或不存在的情況下培養(yǎng)經(jīng)CRISPR誘變的細(xì)胞。

之后他們開始尋找基因，這些基因一旦受到干擾，就會讓癌細(xì)胞對T細(xì)胞的攻擊變得更敏感或更不敏感。總的來說，他們確定了182個核心癌癥固有的免疫逃逸基因。

利用癌癥基因組圖譜（Cancer Genome Atlas）中的數(shù)據(jù)，研究人員證實(shí)這些免疫逃逸基因與干擾素γ應(yīng)答、白細(xì)胞比例以及PD1耐藥性之間存在關(guān)聯(lián)。他們還指出，核心T細(xì)胞抑制類別與淋巴細(xì)胞浸潤、細(xì)胞溶解指數(shù)、淋巴細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞比例之間呈正相關(guān)。

在這182個免疫逃逸基因中，多個基因與預(yù)期的通路有關(guān)，包括抗原呈遞、Jak-Stat信號通路和NFκB信號通路。不過也有不少基因之前并沒有與免疫逃逸相關(guān)聯(lián)，如參與自噬的基因。他們發(fā)現(xiàn)，在抵抗細(xì)胞因子IFNγ和TNF誘導(dǎo)的毒性時需要自噬通路的參與。

然而，研究人員也注意到，當(dāng)一些自噬相關(guān)基因被成對刪除時，這些細(xì)胞可能會耐受T細(xì)胞活性。這個結(jié)果表明，用靶向自噬基因的療法來治療另一自噬基因突變的患者可能會適得其反，并強(qiáng)調(diào)了理解遺傳相互作用的重要性。

通訊作者、多倫多大學(xué)的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教授Jason Moffat表示：“我們發(fā)現(xiàn)了這種基因依賴性的*逆轉(zhuǎn)。我們一開始根本沒有預(yù)料到這一點(diǎn)。這表明，遺傳背景（也就是存在哪些突變）在很大程度上決定了引入第二種突變會不會對治療產(chǎn)生影響。”