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2018年6月9日-神經(jīng)干細胞(neural stem cell)是指存在于神經(jīng)系統(tǒng)中，具有分化為神經(jīng)神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞的潛能，從而能夠產(chǎn)生大量腦細胞組織，并能進行自我更新，并足以提供大量腦組織細胞的細胞群。需要注意的是，在腦脊髓等所有神經(jīng)組織中，不同的神經(jīng)干細胞類型產(chǎn)生的子代細胞種類不同，分布也不同。 神經(jīng)干細胞的治療機理是：（i）患病部位組織損傷后釋放各種趨化因子，可以吸引神經(jīng)干細胞聚集到損傷部位，并在局部微環(huán)境的作用下分化為不同種類的細胞，修復(fù)及補充損傷的神經(jīng)細胞。由于缺血、缺氧導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細胞、膠質(zhì)細胞的損傷，使局部通透性增加，另外在多種黏附分子的作用下，神經(jīng)干細胞可以透過血腦屏障，高濃度的聚集在損傷部位；（ii）神經(jīng)干細胞可以分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進損傷細胞的修復(fù)；（iii）神經(jīng)干細胞可以增強神經(jīng)突觸之間的，建立新的神經(jīng)環(huán)路。

神經(jīng)干細胞應(yīng)用中存在的問題：建立的神經(jīng)干細胞系絕大多數(shù)來源于鼠，而鼠與人之間存在著明顯的種屬差異；神經(jīng)干細胞的來源不足；部分移植的神經(jīng)干細胞發(fā)展成腦瘤；神經(jīng)干細胞轉(zhuǎn)染范圍的非選擇性表達及轉(zhuǎn)染基因表達的原位調(diào)節(jié)等等。

基于此，小編針對近年來神經(jīng)干細胞研究取得的進展進行一番盤點，以饗讀者。

1.Cell：新研究闡明大腦干細胞的身份
doi:10.1016/j.cell.2018.03.063

人神經(jīng)系統(tǒng)具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，它將來自大腦的電信號發(fā)送到身體的其他部位，使我們能夠移動和思考。不幸的是，當腦細胞因創(chuàng)傷或疾病遭受損傷時，它們不會自動地再生。這能夠?qū)е?性殘疾。但是在大腦內(nèi)有少量干細胞持續(xù)存在到成年期，這就為修復(fù)受損的大腦提供了一種可能的新細胞來源。在一項新的研究中，來自加拿大卡爾加里大學(xué)的研究人員闡明了表現(xiàn)出神經(jīng)干細胞功能的腦細胞的身份。
 

圖片來自CC0 Public Domain。

一類被稱作星形膠質(zhì)細胞神經(jīng)干細胞（astrocyte neural stem cell）的腦細胞能夠自我更新和再生新的神經(jīng)元，特別是在遭受大腦損傷后。另一類被稱作室管膜細胞（ependymal cell）的腦細胞在大腦和腦脊液之間提供支持性襯里。

在這項研究中，這些研究人員開發(fā)出一種新方法，它允許他們特異性地對成年大腦內(nèi)的室管膜細胞進行標記，但不會對星形膠質(zhì)細胞神經(jīng)干細胞進行標記。Biernaskie說，這項研究不僅闡明了成體神經(jīng)干細胞的身份，還為研究室管膜細胞的功能和它們在維持正常大腦功能中的作用提供了一種新的模型。

2.Science：激活溶酶體可讓衰老的神經(jīng)干細胞恢復(fù)青春
doi:10.1126/science.aag3048

在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)在小鼠大腦中，年輕的靜止性神經(jīng)干細胞（resting neural stem cell）在它們的溶酶體（細胞中的一種特定的細胞器，用于處理細胞垃圾）中儲存著大量的蛋白聚集物。相 關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年3月16日的Science期刊上，論文標題為“Lysosome activation clears aggregates and enhances quiescent neural stem cell activation during aging”。論文通信作者為斯坦福大學(xué)老化生物學(xué)中心副主任Anne Brunet，論文作者為博 士后研究員Dena Leeman博士。 這些研究人員先是觀察靜止性神經(jīng)干細胞的基因表達譜與那些對觸發(fā)新的神經(jīng)元產(chǎn)生的外部信號作出反應(yīng)的活化神經(jīng)干細胞（activated neural stem cell）的基因表達譜之間可能存在的差異。他們比較了當它們衰老時，它們?nèi)绾巫鞒龈淖儭?/span>

Leeman從來自年輕小鼠和老年小鼠的大腦中分離出幾種細胞群體進行研究，包括靜止性神經(jīng)干細胞、活化神經(jīng)干細胞和由活化神經(jīng)干細胞產(chǎn)生的神經(jīng)祖細胞。她發(fā)現(xiàn)靜止性神經(jīng)干細胞表達許多與溶酶體相關(guān)的基因，而活化神經(jīng)干細胞表達與一種參與蛋白破壞的蛋白復(fù)合 物（被稱作蛋白酶體）相關(guān)的基因。嚴格控制蛋白產(chǎn)生和清除可讓細胞維持必需的蛋白庫存來以執(zhí)行所需的細胞功能。

當Leeman利用一種結(jié)合到蛋白聚集物上的染料對年輕的靜止性神經(jīng)干細胞和活化神經(jīng)干細胞進行染色時，她吃驚地發(fā)現(xiàn)靜止性神經(jīng)干細胞經(jīng)染色后變得更加明亮，不過它們具有較低的蛋白產(chǎn)生率。Leeman還發(fā)現(xiàn)，相比于活化神經(jīng)干細胞，年輕的靜止性神經(jīng)干細胞在它們 的溶酶體中相對較慢地堆積這些蛋白聚集物。

3.Cell Stem Cell：I期臨床試驗結(jié)果可喜 干細胞療法或有望治療脊髓損傷的患者
doi:10.1016/j.stem.2018.05.014

近日，一項刊登在雜志Cell Stem Cell上的研究報告中，來自加利福尼亞大學(xué)的科學(xué)家們通過研究報道了*人類I期臨床試驗結(jié)果，即對四個受試者進行研究，將神經(jīng)干細胞移植入慢性脊髓損傷的患者中，其中三名受試者的疾病癥狀都得到了顯著的改善，而且并沒有出現(xiàn)嚴重的副作用。 

文章中，研究人員利用來自馬里蘭州Neuralstem公司生產(chǎn)的人類脊髓衍生的神經(jīng)干細胞系進行研究，對T2-T12胸椎骨發(fā)生*性損傷（已經(jīng)發(fā)生1年和2年）的四名臨床受試者進行6次神經(jīng)干細胞的注射，每次注射都包含120萬個神經(jīng)干細胞單位。2013年發(fā)表的一項研究報告中，研究人員表示，將神經(jīng)干細胞移植到脊髓損傷的大鼠體內(nèi)后，能夠改善大鼠機體的神經(jīng)再生，并且改善大鼠機體的相關(guān)功能和運動性。

圖片來自NIAID。

在這項的臨床試驗中，研究人員對接受神經(jīng)干細胞進行治療的患者進行18-27個月的分析測量，結(jié)果雖然并不顯著，但卻令人鼓舞；當研究者對受試者的運動、感覺功能以及電生理學(xué)分析后，發(fā)現(xiàn)這四名受試者的這些功能均得到了明顯改善。

4.Front Neurosci: 重大發(fā)現(xiàn)！腿部鍛煉對大腦和神經(jīng)系統(tǒng)健康至關(guān)重要
doi:10.3389/fnins.2018.00336

近，一項開創(chuàng)性的研究表明，神經(jīng)系統(tǒng)的健康除了取決于大腦發(fā)送至肌肉的指令，還同樣取決于從腿部肌肉發(fā)送至大腦的信號。這項發(fā)表在近期的Frontiers in Neuroscience期刊上的研究，從根本上了大腦與神經(jīng)系統(tǒng)醫(yī)學(xué)--為醫(yī)生們提供了關(guān)于為什么當患有運動神經(jīng)元病、多發(fā)性硬化、脊肌癥和其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者運動受*會迅速衰弱的新線索。

在該研究中，研究人員在28天里限制小鼠使用它們的后肢，而不限制它們的前肢。小鼠持續(xù)正常的飲食起居，并沒有表現(xiàn)出緊張。在試驗結(jié)束時，研究人員對大腦中一個叫室管膜下層的區(qū)域進行檢驗。這個區(qū)域在很多哺乳動物里具有維護神經(jīng)細胞健康的作用。它也是神經(jīng)干細胞產(chǎn)生新的神經(jīng)元的區(qū)域。

與被允許自由活動的對照組小鼠相比，限制身體活動減少了70%的神經(jīng)干細胞數(shù)量。另外，當運動嚴重減少時，神經(jīng)元和寡樹突膠質(zhì)細胞--一種支持和隔絕神經(jīng)細胞的特殊細胞--均不能*成熟。

該研究表明，對腿部的使用，尤其是在負重鍛煉中的使用，會發(fā)送信號到大腦，這些信號對產(chǎn)生健康神經(jīng)細胞、對大腦和神經(jīng)系統(tǒng)健康至關(guān)重要。減少鍛煉會使身機體難以產(chǎn)生新的神經(jīng)細胞--這是一些能使我們面對壓力和適應(yīng)生活中的挑戰(zhàn)的非常重要的部分。

研究人員通過分析單個細胞獲得了更多新發(fā)現(xiàn)。他們發(fā)現(xiàn)，限制運動降低了機體的含氧量，這造成了一種缺氧環(huán)境并改變新陳代謝。減少運動似乎還影響到了兩個基因，其中一個是CDK5Rap1，這是對線粒體健康非常重要的基因。線粒體是細胞中的"發(fā)電所"，它能釋放能量供機體使用。這代表了另一個反饋循環(huán)。

這些結(jié)果進一步幫助我們理解了很多重要的健康問題，從靜態(tài)（久坐）生活方式對心血管健康的影響到一些重大疾病，比如脊肌癥、多發(fā)性硬化和運動神經(jīng)元病等。

5.Nat Med：證實人神經(jīng)干細胞移植可改善脊髓損傷猴子的抓力
doi:10.1038/nm.4502

在一項新的研究中，研究人員報道移植到猴子受損脊髓中的人神經(jīng)干細胞成熟為神經(jīng)元，觸發(fā)神經(jīng)連接形成，從而讓這些猴子抓住橙子的能力得到改善。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature Medicine期刊上，論文標題為“Restorative effects of human neural stem cell grafts on the primate spinal cord”。

在這項研究中，Tuszynski和他的同事們切掉獼猴的一段脊髓，然后在兩周后將人神經(jīng)祖細胞（neural progenitor cell）移植到這種脊髓損傷部位。在*4只猴子中，這些細胞移植物沒有保持在原位，這一發(fā)現(xiàn)迫使這些研究人員將更多的纖維蛋白原-凝血酶（fibrinogen–thrombin）添加到這些細胞移植物中。纖維蛋白原-凝血酶是一種蛋白-酶混合物，可讓這些移植物更快地附著到損傷位點上。Tuszynski團隊還不得不讓手術(shù)臺傾斜以便排出腦脊液，這是因為腦脊液會將這些移植物沖走。 

經(jīng)過這些調(diào)整后，在剩余的5只猴子中，這些移植的神經(jīng)干細胞保留在原位，而且這些研究人員觀察到這些移植的干細胞發(fā)育成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞。在損傷部位中，這些人神經(jīng)元產(chǎn)生高達15萬個線狀軸突，這些軸突從移植位點處向外延伸高達50毫米，并且早在這些新產(chǎn)生的神經(jīng)細胞就位兩個月后，這些研究人員就能夠觀察到它們與猴子本身的神經(jīng)細胞建立神經(jīng)連接。在大多數(shù)情況下，細胞移植物附著在脊髓損傷部位的猴子能夠更好地操縱它們的手指，使它們的手指繞著橙子彎曲，而細胞移植物未附著的猴子并不能握住橙子，它們的手指保持折疊，因此橙子停留在它們的指關(guān)節(jié)上。

6.Glia：神經(jīng)干細胞再生的機制
doi:10.1002/glia.23311

近，來自Waseda大學(xué)的研究者們以成年斑馬魚為對象，通過建立視頂蓋穿刺損傷模型，發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)干細胞再生的機制。該發(fā)現(xiàn)或許有助于人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的治療。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在近一期的《GLIA》雜志上。 

“與哺乳動物不同，斑馬魚擁有*的神經(jīng)元再生功能，因此在大腦受到損傷后能夠快速激發(fā)腦組織再生過程。然而，它們的基因與人以及小鼠卻無太大差異”。該研究的作者，來自Waseda大學(xué)分子神經(jīng)學(xué)系的教授Toshio Ohshima說道：“此前有研究表明斑馬魚的神經(jīng)元再生功能能夠應(yīng)用于小鼠，因此或許人類也擁有相似的潛力”。

在正常情況下，大部分放射狀膠質(zhì)細胞（RG）都處于靜息狀態(tài)，既不會增殖也不會分化。然而，當研究者們給斑馬魚的大腦進行針刺時，免疫熒光檢測結(jié)果則表明RG發(fā)生分化現(xiàn)象，而且在第三天達到了高峰。到第七天時，受損的斑馬魚大腦與健康斑馬魚大腦之間不再存在明顯差異。進一步的免疫組化實驗結(jié)果表明RG能夠分化產(chǎn)生新生神經(jīng)元，修復(fù)大腦視頂蓋的損傷。“通過分子機制方面的研究，我們發(fā)現(xiàn)Wnt信號對于調(diào)節(jié)RG的分化與新生神經(jīng)元的再生十分關(guān)鍵”。

7.Nature：重磅！人大腦海馬體到成年時不再產(chǎn)生神經(jīng)元
doi：10.1038/nature25975

在過去的20年中，成年人每天能夠產(chǎn)生數(shù)百個新的神經(jīng)元的證據(jù)讓人們?nèi)计鹆嗽黾由窠?jīng)元產(chǎn)生可能具有治療作用的希望。科學(xué)家們猜測促進神經(jīng)發(fā)生可能會阻止或治療抑郁癥、阿爾茨海默病和其他腦部疾病。但是，在一項新的研究中，來自中國復(fù)旦大學(xué)、美國加州大學(xué)舊金山分校和西班牙瓦倫西亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)在早期發(fā)育后，神經(jīng)元的產(chǎn)生急劇下降，到成年時嘎然而止，從而澆滅這樣的希望。相關(guān)研究結(jié)果于2018年3月7日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults”。

海馬體中的神經(jīng)元，圖片來自Thomas Deerinck, NCMIR/SPL。

加拿大多倫多病童醫(yī)院神經(jīng)科學(xué)家Paul Frankland說，對成年人和猴子大腦中的新產(chǎn)生的神經(jīng)元進行“*搜查（exhaustive search）”獲得的這些結(jié)果“會讓很多人失望”。作為另一位觀察人士的哥倫比亞大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家René Hen補充道，“這讓人們對神經(jīng)發(fā)生水平太低而不存在功能上的重要性感到擔(dān)憂”。不過，他和其他人認為這項研究為錯誤留下了很多空間。Hen說，大腦組織的處理方式、這些已故患者的精神病史或者他們是否遭受腦部炎癥都可能解釋著為何這些研究人員不能證實早前的鼓舞人心的研究發(fā)現(xiàn)。

8.Cell Stem Cell：大腦干細胞僅具有有限的性，創(chuàng)造全新的腦細胞仍任重道遠
doi:10.1016/j.stem.2018.01.003

過去人們都以為個體的腦細胞數(shù)量從出生開始就已經(jīng)被確定了，直到USCF的Arturo Alvarez-Buylla博士等人證明鳥內(nèi)以及小鼠的腦細胞中存在一定數(shù)量的干細胞，這部分細胞在個體一生的過程中會不斷地產(chǎn)生新的神經(jīng)元。此后，研究者們一直不斷地探究如何能夠通過刺激干細胞增殖能力提高大腦的功能。

許多研究者們都認為，體內(nèi)大部分干細胞都能夠無限地產(chǎn)生新的細胞，但近由來自Alvarez-Buylla實驗室做出的研究結(jié)果表明事實并非如此。通過標記活體小鼠大腦中的干細胞，從而追蹤其子代的命運，研究者們發(fā)現(xiàn)這些細胞并不是以"自我更新"的方式復(fù)制的。事實上，大部分干細胞分裂后都會轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元，進而干細胞的數(shù)量會逐漸降低。這一發(fā)現(xiàn)表明神經(jīng)干細胞僅僅具有部分的更新能力，這一能力能夠保證小鼠一生中擁有足夠數(shù)量的神經(jīng)元。但這對于壽命遠遠長于小鼠的人類來說是否有價值就不得而知了。

為了進一步觀察這些細胞分裂的情況，作者們設(shè)計了一種技術(shù)能夠記錄這些細胞在實驗室培養(yǎng)條件下的分裂事件，但同時能夠保證其與周圍組織連接的完整性。拍攝的影片數(shù)據(jù)證實了作者們此前利用標記技術(shù)得出的結(jié)果。

"我們通過成像的技術(shù)已經(jīng)能夠觀察到這些細胞的復(fù)雜形態(tài)特征，但影像資料進一步表明其與周圍環(huán)境的相互作用。它們能夠從與外界的交流中得到分裂的信號，從而產(chǎn)生足夠的神經(jīng)元"。

9.Cell Stem Cell & Nat Neurosci：突破！科學(xué)家成功解析成年大腦回路調(diào)節(jié)新生神經(jīng)元產(chǎn)生的分子機制
doi:10.1016/j.stem.2017.10.003; doi:10.1038/nn.3572

在我們出生之前，發(fā)育中的大腦就已經(jīng)產(chǎn)生了數(shù)量驚人的神經(jīng)元細胞，這些細胞能夠遷移到大腦的特殊部位發(fā)揮關(guān)鍵作用，與普遍的看法恰恰相反，新生神經(jīng)元的起源并不會在出生或兒童期終止；在大腦一系列選擇性區(qū)域中，神經(jīng)元的產(chǎn)生會一直持續(xù)到成年期，其甚至對于機體特定形式的學(xué)習(xí)和記憶能力及情緒調(diào)節(jié)至關(guān)重要，目前研究人員并不清楚神經(jīng)發(fā)生被開啟或關(guān)閉的機制，如今來自美國北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員取得了重大發(fā)現(xiàn)。

刊登在Cell Stem Cell雜志的封面文章中，研究人員鑒別出了一種控制神經(jīng)發(fā)生的大腦回路，其能夠從靠近大腦前部的區(qū)域運行到海馬體位置，海馬體是機體學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的重要結(jié)構(gòu)，同時其也是成年人類大腦中神經(jīng)發(fā)生的主要位點，研究者所鑒別的這種回路能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)元產(chǎn)生的過程。研究者Song表示，這種回路能控制海馬體中干細胞的活性，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)或能幫助我們理解并且治療多種大腦障礙患者，比如精神分裂癥和阿爾茲海默病等。 

神經(jīng)干細胞就好像其它組織和器官中的干細胞一樣，如果在需要時其就會產(chǎn)生形成新生細胞，而成年人大腦中大部分的神經(jīng)元細胞都會緊密連接形成復(fù)雜且不會被替代的回路。而這其中的例外就是海馬體中的齒狀回區(qū)域（DG），齒狀回中的神經(jīng)發(fā)生常常是貫穿整個成年過程，同時其會支持海馬體儲藏并且檢索記憶的關(guān)鍵功能，實際上，研究人員推測，抗抑郁藥物及體育鍛煉所產(chǎn)生的情緒改善效應(yīng)部分來自于齒狀回區(qū)域神經(jīng)發(fā)生所帶來的效果。

發(fā)表在Nature Neuroscience上的研究報告中，研究人員發(fā)現(xiàn)，名為PV中間神經(jīng)元的特殊局部海馬體神經(jīng)元能夠為齒狀回新生區(qū)域提供信號，而這對于健康的大腦神經(jīng)發(fā)生過程非常重要。這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，海馬體的PV中間神經(jīng)元信號會被來自內(nèi)側(cè)隔核(medial septum MS)的GABA神經(jīng)回路所調(diào)節(jié)。Song認為，內(nèi)側(cè)隔核的GABA回路能夠通過海馬體中的局部PV中間神經(jīng)元來發(fā)揮作用，從而指導(dǎo)干細胞轉(zhuǎn)變成為活性形式或保持沉默。

當神經(jīng)干細胞激活時，其就會開啟細胞分裂的過程，終產(chǎn)生新的神經(jīng)元來連接已有的大腦回路，在健康的海馬體中，神經(jīng)發(fā)生的過程僅僅是維持在低水平上，而固有的干細胞依然會大部分處于沉默狀態(tài)，干細胞的數(shù)量會一直維持下去。研究者發(fā)現(xiàn)，在小鼠機體中，內(nèi)側(cè)隔核-海馬體回路會互相協(xié)作來保持DG干細胞處于正常的低活性水平，其會扮演DG干細胞激活的制動器的角色，從而幫助維持健康的DG干細胞數(shù)量。

10.Rejuv Res：干細胞療法會成為神經(jīng)退行性疾病的希望嗎？
doi:10.1089/rej.2017.1946

由于大腦的自身修復(fù)或再生能力有限，干細胞或?qū)⒊蔀獒槍κ軅⑺ダ匣蚣膊≡斐傻拇竽X組織損傷或退化的治療方法。雖然干細胞療法在前臨床測試中表現(xiàn)出了希望，但在動物試驗中的得到的結(jié)果在人類患者中并不一定有效，并且人類臨床研究會受到規(guī)模和數(shù)量的限制。近在Mary Ann Liebert，Inc.出版社出版的同行評議期刊Rejuvenation Research上發(fā)表的一項研究關(guān)注了干細胞和新興治療藥物在神經(jīng)退行性疾病中的潛在價值。

意大利巴勒莫大學(xué)的Martina Nasello， Giuseppe Schirò， Floriana Crapanzano和Carmela Rita Balistreri回顧了已發(fā)表的文獻和一些近期的數(shù)據(jù)。近期的數(shù)據(jù)評估了干細胞和其它有潛力的治療物質(zhì)在神經(jīng)退行性疾病的預(yù)防和治療中的效果。他們把結(jié)果發(fā)布在標題為"Stem Cells and Other Emerging Agents as Innovative 'Drugs' in Neurodegenerative Diseases： Benefits and Limitations."的文章上。

研究者們討論了使用不同類型干細胞作為治療手段的潛在優(yōu)勢和障礙，包括胚胎干細胞（ESC）、間充質(zhì)干細胞（MSC）誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）和神經(jīng)干細胞（NSC）。他們也提供了證據(jù)來支持對二甲雙胍和褪黑激素混合物和白藜蘆醇、姜黃素和乙酰左旋肉堿等天然抗氧化劑的更深入研究。