癌癥免疫療法，如免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）、過繼性T細(xì)胞療法（adoptive T cell therapy, ACT）和嵌合抗原受體（CAR）細(xì)胞療法，都依賴于強(qiáng)效抗腫瘤T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的靶向破壞。對(duì)基于腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor-infiltrating lymphocyte, TIL）的過繼性T細(xì)胞治療（TIL-ACT）和免疫檢查點(diǎn)阻斷的研究表明，抗腫瘤反應(yīng)可以由通過識(shí)別人類白細(xì)胞抗原（HLA）分子上呈遞的突變新抗原（mutated neoantigen）來靶向癌細(xì)胞的T細(xì)胞介導(dǎo)。在多項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中，TIL-ACT已被證明能夠介導(dǎo)某些患有轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和上皮癌的患者中出現(xiàn)的*持久反應(yīng)，其中上皮癌通常被認(rèn)為是弱免疫原性的。
成功的免疫療法受多種腫瘤內(nèi)在因素的影響，包括腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、新抗原負(fù)荷、HLA類型和表達(dá)、DNA損傷修復(fù)能力以及PD-L1蛋白的表達(dá)。，在小鼠和人類研究中，T細(xì)胞內(nèi)在因素也與免疫檢查點(diǎn)阻斷反應(yīng)有關(guān)。據(jù)報(bào)道，一種自我更新的干細(xì)胞樣TIL亞群存在于*的腫瘤內(nèi)結(jié)構(gòu)中，其特點(diǎn)是表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子7（TCF7），同時(shí)缺乏CD39或TIM3等細(xì)胞表面抑制性標(biāo)志物。然而，對(duì)腫瘤反應(yīng)性TIL細(xì)胞群體的分析得出結(jié)論，抗腫瘤新抗原特異性TIL富集在表達(dá)PD-1或CD39的TIL亞群中。因此，關(guān)于腫瘤反應(yīng)性TIL亞群是否是包括TIL-ACT在內(nèi)的免疫療法取得成功的直接原因，目前還缺乏共識(shí)。
雖然在小鼠研究中已經(jīng)評(píng)估了T細(xì)胞分化狀態(tài)對(duì)ACT的影響，但是與TIL-ACT對(duì)人類癌癥的反應(yīng)相關(guān)的腫瘤反應(yīng)性TIL的表型適應(yīng)景觀尚不清楚。對(duì)剔除淋巴細(xì)胞的人類癌癥患者進(jìn)行TIL-ACT治療提供了一個(gè)機(jī)會(huì)來研究導(dǎo)致癌癥消退的T細(xì)胞狀態(tài)。
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院、弗雷德里克國(guó)家實(shí)驗(yàn)室和荷蘭癌癥研究所的研究人員比較了可以區(qū)分對(duì)治療有*反應(yīng)的患者[稱為*反應(yīng)者，n = 24]和治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者[稱為無反應(yīng)者，n = 30]的TIL-ACT輸注產(chǎn)品的表型差異。這些回顧性的TIL-ACT輸注產(chǎn)品來自于一組患有IV期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤并已接受了未根據(jù)腫瘤反應(yīng)性選擇的自體體外擴(kuò)增的TIL細(xì)胞治療的患者。此外，這組患者之前沒有經(jīng)歷過可能影響T細(xì)胞表型的基因工程T細(xì)胞治療或PD-1免疫檢查點(diǎn)阻斷等形式的免疫療法。
給采用TIL-ACT治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者輸注的TIL細(xì)胞的表型景觀。
在這項(xiàng)研究中，這些作者想要了解為什么一些癌癥患者對(duì)TIL-ACT有反應(yīng)，而另一些患者沒有反應(yīng)。通過對(duì)人類TIL-ACT細(xì)胞輸注產(chǎn)品進(jìn)行多度分析，他們鑒定出一種與癌癥*消退和TIL持續(xù)存在相關(guān)的記憶祖細(xì)胞CD39陰性干細(xì)胞樣表型（CD39-CD69-）和一種與TIL持續(xù)存在性較差相關(guān)的終末分化的CD39陽性狀態(tài)（CD39+CD69+）。大多數(shù)抗腫瘤新抗原反應(yīng)性TIL處于分化的CD39+狀態(tài)。
然而，TIL-ACT*反應(yīng)者保留了一個(gè)CD39陰性的干細(xì)胞樣新抗原特異性TIL細(xì)胞亞群，而TIL-ACT*反應(yīng)者則不存在這個(gè)TIL細(xì)胞亞群。腫瘤反應(yīng)性干細(xì)胞樣TIL能夠在體內(nèi)能夠自我更新、擴(kuò)增和持久存在，具有*的抗腫瘤反應(yīng)。這些數(shù)據(jù)表明，介導(dǎo)TIL-ACT反應(yīng)的TIL細(xì)胞亞群與富含腫瘤反應(yīng)性的TIL細(xì)胞亞群不同。這些發(fā)現(xiàn)可能對(duì)改善癌癥結(jié)果有價(jià)值。
利用抗腫瘤T細(xì)胞的反應(yīng)性已經(jīng)加快開發(fā)了針對(duì)多種人類癌癥類型的策略，但許多疾病目前并沒有獲批的免疫療法。在這項(xiàng)研究中，這些作者在TIL-ACT治療取得成功的情形下，探索了抗腫瘤新抗原特異性TIL細(xì)胞的表型多樣性。他們的研究結(jié)果支持這樣的假設(shè)，即TIL-ACT*反應(yīng)者接受了含有干細(xì)胞樣新抗原特異性TIL亞群的TIL-AC輸注產(chǎn)品，這些TIL能夠進(jìn)行增殖，產(chǎn)生分化的細(xì)胞亞群，并介導(dǎo)的腫瘤控制和T細(xì)胞持久存在，這與小鼠中TCF+祖細(xì)胞介導(dǎo)的ICB研究結(jié)果相一致。
這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)還表明，富含腫瘤反應(yīng)性的抗腫瘤新抗原特異性TIL亞群富集（如CD39+）很可能是終末分化的TIL，其增殖潛力相對(duì)較差，這可能是由于慢性抗原刺激的結(jié)果。雖然這些作者不能斷定分化的CD39+TIL亞群*無效，但也有可能非常低的CD39-CD69- TIL細(xì)胞克隆足以導(dǎo)致一些患者的腫瘤*消退。這些研究結(jié)果認(rèn)為，分離和擴(kuò)增干細(xì)胞樣新抗原特異性T細(xì)胞或?qū)細(xì)胞進(jìn)行基因改造使之具有干細(xì)胞樣特性的策略可能為未來開發(fā)更有效的基于T細(xì)胞的免疫療法提供機(jī)會(huì)。在腫瘤反應(yīng)性TIL細(xì)胞群體中，與大體上分化的TIL相比，干細(xì)胞樣TIL的頻率較低，甚至在TIL-ACT*反應(yīng)者中也是如此，這突顯了建立有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)面臨的挑戰(zhàn)
