精神疾病發(fā)病是環(huán)境因素和遺傳因素交互作用的結(jié)果。應(yīng)激，尤其是發(fā)生在生命早期的應(yīng)激會(huì)影響腦的發(fā)育過(guò)程，顯著增加個(gè)體成年后罹患精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)。這種早期環(huán)境因素導(dǎo)致的效應(yīng)，其具體機(jī)制目前尚不明確。近年來(lái)，越來(lái)越多的臨床及基礎(chǔ)研究表明，早期應(yīng)激導(dǎo)致表觀遺傳指標(biāo)發(fā)生持久性變化，進(jìn)而改變基因的表達(dá)，這種機(jī)制很可能介導(dǎo)了成年后持續(xù)性的腦與行為的功能性變化。

抑郁癥、精神分裂癥等精神疾病都存在前額葉皮層介導(dǎo)的認(rèn)知彈性損傷，并與藥物療效和疾病預(yù)后密切相關(guān)。前期研究中，中國(guó)心理研究所心理健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員王瑋文及博士生徐航等，利用擬人類(lèi)社會(huì)欺侮動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)青少期階段的負(fù)性社會(huì)經(jīng)歷導(dǎo)致小鼠在成年后表現(xiàn)出認(rèn)知彈性損傷，伴隨內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF，一種參與腦發(fā)育和神經(jīng)可塑性調(diào)節(jié)的重要分子）的表達(dá)水平顯著降低。在此基礎(chǔ)上，研究進(jìn)一步探討了表觀修飾在上述行為和分子改變中的作用。

研究發(fā)現(xiàn)，伴隨成年期認(rèn)知彈性損傷，青少期應(yīng)激造成小鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)BDNF mRNA表達(dá)的降低主要與BDNF的剪切子IV，而非I和VI的降低有關(guān)（圖1）。進(jìn)一步檢測(cè)BDNF IV啟動(dòng)子區(qū)域附近的DNA甲基化及多種組蛋白修飾水平，結(jié)果顯示，啟動(dòng)子下游的組蛋白位點(diǎn)H3K9的二甲基化水平顯著升高，而DNA甲基化及其他的幾種組蛋白修飾則沒(méi)有明顯改變（圖2）。由于H3K9的二甲基化是一類(lèi)轉(zhuǎn)錄過(guò)程的負(fù)性調(diào)控元件，其升高可能解釋了BDNF mRNA表達(dá)水平的降低。通過(guò)在成年期慢性給予一種具有甲基化酶調(diào)節(jié)作用的抗抑郁藥物反苯環(huán)丙胺（TCP）進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)藥物治療后，青少期應(yīng)激誘發(fā)的成年小鼠認(rèn)知彈性損傷和內(nèi)測(cè)前額葉皮質(zhì)BDNF IV mRNA的表達(dá)水平恢復(fù)到與對(duì)照組相當(dāng)?shù)乃?。同時(shí)，藥物顯著降低了BDNF IV啟動(dòng)子區(qū)域附近的H3K9的二甲基化水平（圖3）。這些結(jié)果提示，內(nèi)側(cè)前額葉BDNF的表觀修飾改變可能是早期應(yīng)激導(dǎo)致成年后認(rèn)知彈性損傷的潛在機(jī)制。