減數(shù)分裂期間同源染色體之間發(fā)生的片段交叉重組（crossover），對(duì)于實(shí)現(xiàn)遺傳物質(zhì)的分離是至關(guān)重要的，也是產(chǎn)生生物基因組多態(tài)性的重要機(jī)制。重組率在整個(gè)基因組中并非均勻分布，而是集中在一些散布的狹小區(qū)域內(nèi)（hotspot），并且不同物種之間以及相同物種的不同個(gè)體之間都可能存在明顯的差別。以往對(duì)于人類染色體重組的的研究，受限于實(shí)驗(yàn)技術(shù)的限制，分辨率一直都比較低；另外，由于一個(gè)家庭內(nèi)的孩子數(shù)目有限，以往的研究都是在群體水平上開展的，而無法開展個(gè)人水平的遺傳重組規(guī)律研究。單細(xì)胞DNA擴(kuò)增技術(shù)和高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)明，使得測(cè)序單個(gè)精子的基因組成為可能。利用精子基因組測(cè)序技術(shù)來研究人類的染色體重組規(guī)律，具有以往技術(shù)*的優(yōu)勢(shì)。首先，精子是天然重組產(chǎn)生的單倍體，取材方便，而且從一個(gè)人可取的精子數(shù)量幾乎是無限的，可以很容易地研究個(gè)人水平的重組分布規(guī)律；其次，全基因組測(cè)序技術(shù)提供了zui高的分子標(biāo)記（marker）密度，能夠得到zui為的crossover定位結(jié)果，測(cè)序技術(shù)本身具有高通量、自動(dòng)化等特點(diǎn)，隨著測(cè)序成本的迅速降低，這一優(yōu)勢(shì)以后會(huì)更加突出。

 

該項(xiàng)工作使用謝曉亮教授課題組新近發(fā)明的MALBAC擴(kuò)增技術(shù)對(duì)一個(gè)亞洲男性的99個(gè)精子進(jìn)行了單細(xì)胞全基因組DNA擴(kuò)增，并且利用HiSeq高通量測(cè)序技術(shù)對(duì)每個(gè)精子分別進(jìn)行了一倍深度的測(cè)序。數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，平均每個(gè)精子中的crossover個(gè)數(shù)約為26.6個(gè) （圖一），與之前的報(bào)道基本吻合。該項(xiàng)工作crossover的定位精度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了幾個(gè)月前Stanford一小組的報(bào)道。 他們發(fā)現(xiàn)個(gè)人的重組率的分布在百萬堿基（Mega bases）尺度范圍內(nèi)與群體的重組率分布基本上是一致的，并且在個(gè)人水平上基因區(qū)附近的重組率也有降低的趨勢(shì) （圖二），從而證明了這一現(xiàn)象是由分子機(jī)制決定的，而非自然選擇的結(jié)果。除了重組的研究，在精子測(cè)序的結(jié)果中，他們還發(fā)現(xiàn)了5%的精子基因組是非整倍體的，而非整倍體（如21號(hào)染色體三體）將造成嚴(yán)重的先天性出生缺陷。

 

單精子基因組測(cè)序非常清晰地揭示了crossover的分布以及個(gè)人水平上重組率的分布規(guī)律，隨著未來測(cè)序成本的進(jìn)一步降低，可以測(cè)序一個(gè)人更多的精子，從而獲得精度更高的個(gè)體特異性的重組率分布圖譜，也可以通過比較很多人的精子來研究重組率分布在不同個(gè)體之間的差異。

 

生物動(dòng)態(tài)光學(xué)成像中心（Biodynamic Optical Imaging Center, BIOPIC）是北京大學(xué)于2010年成立的一個(gè)跨學(xué)科合作實(shí)體研究中心。中心的目標(biāo)是發(fā)展和利用的生物成像與基因測(cè)序手段，在分子和細(xì)胞水平上進(jìn)行生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究。中心配備世界*的研究設(shè)備和條件，有重點(diǎn)地發(fā)展的生物成像和測(cè)序技術(shù)。