科學(xué)家識別出一種有望治療肺癌的新型潛在靶點

【資料簡介】

在癌癥研究中，個體化醫(yī)學(xué)療法往往利用了單一腫瘤中特殊的遺傳改變來尋找其弱點并對其進行攻擊，很多腫瘤都攜帶有高水平的突變，這或許是因為一種特殊的抗病毒防御機制—APOBEC系統(tǒng)，其能意外地損壞DNA并誘發(fā)突變。對癌癥突變特征的分析常常會給研究人員提供突變來源的大量信息，并能指導(dǎo)臨床療法的使用，包括免疫療法等；尤其是，APOBEC3A（A3A，載脂蛋白BmRNA編輯酶催化多肽樣蛋白3A，apolipoprotein B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptide-like 3A）如今已經(jīng)成為了癌細胞發(fā)生突變的主要驅(qū)動因子，其表達會導(dǎo)致DNA的損傷，并會對ATR和CHK1檢查點激酶抑制劑療法變得敏感。

來自巴塞羅那科學(xué)技術(shù)學(xué)院等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，名為HMCES的特殊酶類或許一些肺部腫瘤的致命弱點，尤其是攜帶APOBEC系統(tǒng)所誘發(fā)的高水平突變的肺部腫瘤。HMCES是一種與脫堿基位點保護相關(guān)的蛋白質(zhì)，其還能作為對A3A表達耐受的中樞性蛋白。

研究者Supek博士指出，阻斷酶類HMCES或許會對擁有活性APOBEC系統(tǒng)的細胞（比如很多肺癌細胞）產(chǎn)生很強的破壞性效應(yīng)，但對于該系統(tǒng)沒有激活的細胞卻并沒有影響，正如在健康細胞中觀察到的那樣。除了能夠展示出對癌細胞的特異性之外，HMCES還能潛在地被藥物所靶向作用，這就使其有望成為未來科學(xué)家們開發(fā)肺癌療法的一種潛力的候選靶點。

誘導(dǎo)A3A的表達能降低肺腺癌細胞系的適應(yīng)性。

本文研究中，研究人員通過與兩個不同學(xué)科的科學(xué)家們合作，使用了計算機手段和實驗性方法，研究者利用CRISPR/Cas9技術(shù)對多種類型的人類肺腺癌細胞系進行遺傳篩查實驗，這些實驗?zāi)軌蚍治鰪陌┘毎幸瞥恳环N基因所產(chǎn)生的影響，基于此研究人員就想觀察是否癌癥會對這些改變產(chǎn)生一定的耐受性。同時他們對在其它實驗室中進行的CRISPR遺傳篩查所獲得的數(shù)據(jù)也進行了統(tǒng)計學(xué)分析并證實了本文中的實驗結(jié)果。

研究者表示，當細胞感覺到DNA的錯配時，其就會進行DNA修復(fù)反應(yīng)來保存細胞的遺傳信息。值得注意的是，這種反應(yīng)還會與APOBEC酶所偶聯(lián)，APOBEC通常被人類細胞用來抵御病毒感染，同時其還在幫助機體抵御肝炎和HIV感染上扮演著關(guān)鍵角色，此前研究人員在基因組數(shù)據(jù)科學(xué)實驗室描述過這一機制，同時他們還發(fā)現(xiàn)，在某些情況下，當APOBEC酶和DNA修復(fù)過程同時處于活躍狀態(tài)時，APOBEC就能攔截DNA修復(fù)過程，從而產(chǎn)生突變謎團。

CRISPR/Cas9遺傳篩查揭示HMCES和其它的DNA修復(fù)基因或能作為A3A表達細胞的弱點。

晚期癌癥往往會積累大量的DNA突變，從而就會使得更具侵襲性且更好地抵御藥物；其中很多突變都是由能加速腫瘤進化的APOBEC來引發(fā)的，因此，殺滅能激活A(yù)POBEC系統(tǒng)的癌細胞或許就能減緩腫瘤的進化并防止其獲得新型危險性的突變。綜上，研究人員揭示，HMCES的破壞和A3A的表達均會增加癌細胞對電離輻射、氧化性壓力和ATR抑制的敏感性，這些策略均是在過程中經(jīng)常使用的方法；因此HMCES或能作為開發(fā)A3A表達腫瘤的選擇性療法的一種非常有吸引力的靶點