圖：NRF2抗氧化通路的紊亂是兒童早衰癥干細胞衰老的驅動力（引自CELL 2016）

       中國科學院生物物理研究所劉光慧實驗室與美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）國家癌癥研究所Tom Misi研究組合作，通過篩選具有逆轉人類細胞衰老潛能的基因，發(fā)現(xiàn)轉錄因子NRF2（NF-E2-related factor 2）介導的細胞抗氧化通路的紊亂是導致細胞衰老的驅動力。進一步，通過篩選具有激活NRF2通路功能的小分子化合物，發(fā)現(xiàn)一種用于治療脂肪肝的NRF2激動劑奧替普拉（Oltipraz）可以延緩間充質(zhì)干細胞衰老的進程，并提高其體內(nèi)活性。該研究成果于6月2日發(fā)表在Cell雜志上。

        兒童早衰癥（Hutchinson-Gilford ProgeriaSyndrome, HGPS）是一種極為罕見的人類早衰類疾病，患者從1歲開始衰老，其平均壽命僅為13歲，多死于動脈粥樣硬化并發(fā)的心血管疾病。這種自然發(fā)生的罕見疾病，為研究人類衰老提供了*的視角和強有力的體系。本世紀初，科學家發(fā)現(xiàn)兒童早衰癥是由于染色體上編碼A/C型核纖層蛋白的LMNA基因發(fā)生點突變所致，這種突變引發(fā)一種被稱為progerin的突變蛋白在細胞核中的異常累積，進而導致一系列衰老相關的細胞缺陷，包括細胞核膜受損、異染色質(zhì)丟失、DNA損傷修復能力減弱等。然而progerin是如何啟動細胞內(nèi)的分子開關，繼而觸發(fā)了細胞衰老的級聯(lián)反應，這一至關重要的科學問題迄今尚未得到解答。

      研究人員結合高通量RNA干擾篩選和高內(nèi)涵生物成像，獲得了NRF2抗氧化信號通路可以直接調(diào)控兒童早衰癥細胞衰老這一線索。研究表明，異常表達的progerin與轉錄因子NRF2結合，并將其捕獲鎖定在細胞核膜上，使之無法正常激活下游抗氧化基因的表達，引起細胞的慢性氧化應激。在年輕的正常間充質(zhì)干細胞中抑制NRF2的活性可以模擬兒童早衰癥的多種加速衰老的細胞缺陷，而在兒童早衰癥患者誘導多能干細胞（iPSC）衍生的間充質(zhì)干細胞中重新激活NRF2可以有效逆轉細胞加速衰老的表型。

      奧替普拉（Oltipraz）作為一種NRF2激動劑，已經(jīng)被FDA批準應用于治療脂肪肝和肝纖維化的三期臨床試驗。研究人員發(fā)現(xiàn)這種小分子可以逆轉兒童早衰癥間充質(zhì)干細胞加速衰老的表型，并能延緩其在體內(nèi)的耗竭速度。這些研究結果不僅有助于加深人們對于人類衰老的認識，而且為延緩衰老及防治衰老相關疾病提供了新的靶標和策略。Cell雜志同期發(fā)表的Leading EdgePreviews指出，“確立progerin和NRF2的功能將有益于通過靶向激活NRF2通路以改善兒童早衰癥的治療。例如，激活NRF2能通過降低活性氧和炎癥反應以降低血管動脈粥樣硬化（兒童早衰癥的主要死因）的發(fā)生，激活NRF2也可能通過改善間充質(zhì)干細胞中的氧化還原穩(wěn)態(tài)以提高細胞的基因組穩(wěn)定性，從而防止干細胞在體內(nèi)的加速耗竭”。

        該工作由中國科學院生物物理研究所、中國科學院動物研究所以及美國NIH等科研機構合作完成。生物物理所研究員劉光慧和美國國家癌癥研究所教授Tom Misi為論文的共同通訊作者。動物所研究員曲靜和生物物理所副研究員張維綺為論文的共同作者（co-senior author）。生物物理所博士研究生王麗霞和楊濟平參與了研究工作。該研究受到國家自然科學基金委、科技部“973”項目、中科院先導項目以及中科院生物大分子科教融合創(chuàng)新中心的資助。