現(xiàn)在看來(lái)，《科學(xué)》雜志的預(yù)判的確很正確?；?/span>T細(xì)胞的CTLA4抗體、PD-1抗體、PD-L1抗體等免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法，和CAR-T、TCR-T等細(xì)胞療法，已經(jīng)在癌癥治療領(lǐng)域出盡風(fēng)頭。

CAR-T目前還沒(méi)有獲得FDA的上市批準(zhǔn)，不過(guò)CAR-T細(xì)胞免疫治療近兩年已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中挽救了很多人的生命，FDA其實(shí)對(duì)它也是充滿期待。前不久，Juno Therapeutics的CAR-T免疫療法JCAR015臨床II試驗(yàn)導(dǎo)致3名患者死亡，FDA臨時(shí)叫停Juno的試驗(yàn)，僅5天后FDA又允許Juno繼續(xù)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。目前Juno和Kite Pharma正在較勁，如果沒(méi)有太大的意外，2017年這兩家公司中會(huì)有一家的CAR-T獲FDA上市批準(zhǔn)。

雖然基于T細(xì)胞的免疫治療取得了不錯(cuò)的成績(jī)，但是CAR-T在實(shí)體瘤上表現(xiàn)乏力，用于治療實(shí)體瘤的PD-1/PD-L1抗體*低，也是醫(yī)學(xué)界不得不面對(duì)的事實(shí)。

關(guān)于這一點(diǎn)，目前業(yè)界已經(jīng)基本達(dá)成共識(shí)。對(duì)腫瘤免疫治療做出過(guò)巨大貢獻(xiàn)的陳列平教授也曾表示，腫瘤免疫逃逸的機(jī)制不只一種，我們看到的只是冰山一角，還有許多機(jī)制仍有待我們發(fā)掘。

正因?yàn)檫@個(gè)原因，制藥*一直對(duì)新的靶點(diǎn)和機(jī)制孜孜以求，不過(guò)鮮有收獲。

近期，*和巨額資金突然奔向一個(gè)叫CD47的靶點(diǎn)。好像發(fā)現(xiàn)大魚了??！

8月16日，成立于2006年的腫瘤免疫治療公司Tioma Therapeutics，經(jīng)歷10年的默默無(wú)聞，突然獲得GSK和Roche等投資的8600萬(wàn)美元A輪。據(jù)Tioma透漏，他們將利用這輪融資推進(jìn)CD47免疫檢查點(diǎn)抑制劑的概念驗(yàn)證（proof-of-concept）臨床試驗(yàn)。

而在半年前的2月24日，成立于2015年的腫瘤免疫治療公司Forty Seven獲得Google等投資的7500萬(wàn)美元A輪。Forty Seven也是專注于CD47免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Hu5F9-G4）的研究，Google投資的時(shí)候它正在招募I期臨床試驗(yàn)（NCT02216409）的志愿者。霸氣的是，本次臨床試驗(yàn)，Hu5F9-G4的適應(yīng)癥一欄填的居然是「實(shí)體瘤」，這跟之前的免疫檢查點(diǎn)抑制劑有限的適應(yīng)癥明顯不同。

能搞定所有實(shí)體瘤的CD47究竟是個(gè)啥玩意兒？竟然在驗(yàn)證概念和臨床早期階段就如此吸金。我猜它的背后一定有非常精彩的科研故事。

如果你讀文章很細(xì)心的話，一定會(huì)注意到，我在前面反復(fù)提及：當(dāng)前的腫瘤免疫治療都是基于T細(xì)胞的。實(shí)際上真正參與到免疫過(guò)程的細(xì)胞非常多。T細(xì)胞只是其中比較厲害的一種。

在人體內(nèi)有兩個(gè)不同的免疫系統(tǒng)，一個(gè)是強(qiáng)悍的獲得性免疫系統(tǒng)，以「特種兵」T細(xì)胞為代表；另一個(gè)是溫和的先天性免疫系統(tǒng)，「保安」巨噬細(xì)胞就是其中的一員。

巨噬細(xì)胞（紅色）吞噬結(jié)核桿菌（黃色）（圖：德國(guó)馬普所Volker Brinkmann）

由于基于T細(xì)胞的免疫效果強(qiáng)烈，且特異性強(qiáng)，因此，近幾年免疫治療的全面爆發(fā)基本上全賴T細(xì)胞，無(wú)論是CAR-T和TCR-T，還是CTLA4抗體，PD-1抗體，PD-L1抗體。相比之下，只有很少的科學(xué)家嘗試?yán)脺睾偷木奘杉?xì)胞治療腫瘤，盡管它在抵抗疾病中也起到了很大的作用。

當(dāng)然，這也不能全怪科學(xué)家，實(shí)際上巨噬細(xì)胞自身也有一定的責(zé)任。

很早以前，研究巨噬細(xì)胞的科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)一個(gè)奇怪的現(xiàn)象：作為人體健康衛(wèi)士的巨噬細(xì)胞，它與腫瘤的關(guān)系似乎很曖昧。正常情況下，逡巡在人體各處的巨噬細(xì)胞的主要任務(wù)應(yīng)該是吞噬對(duì)人體有害的細(xì)胞；然而，研究人員卻發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織里面的巨噬細(xì)胞似乎有些異常：巨噬細(xì)胞越多的腫瘤，預(yù)后越差。這就奇怪了。

通過(guò)大量的研究后，科學(xué)家有了個(gè)驚人的發(fā)現(xiàn)：巨噬細(xì)胞不僅阻止T細(xì)胞等攻擊腫瘤細(xì)胞，還親自分泌生長(zhǎng)因子滋養(yǎng)腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤血管的生成，導(dǎo)致癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴(kuò)散(3)。這演的是哪出？！

估計(jì)就是因?yàn)檫@個(gè)原因，科學(xué)家才不愿讓巨噬細(xì)胞去打頭陣。

然而，斯坦福大學(xué)的Irving L. Weissman教授和華盛頓大學(xué)的William A. Frazier教授等一批科學(xué)家則認(rèn)為：這里面可能另有隱情。經(jīng)過(guò)他們長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年的研究，他們揭開(kāi)了巨噬細(xì)胞「叛變」秘密的一角，有一些驚人的發(fā)現(xiàn)，而這些發(fā)現(xiàn)極有可能補(bǔ)足基于T細(xì)胞免疫治療的不足，掀起免疫治療的新一輪高潮。而2016年，就是這一輪高潮的開(kāi)端，而且這個(gè)開(kāi)端還有點(diǎn)兒猛。

華盛頓大學(xué)William A. Frazier教授

早在1990年，Hattie Gresham團(tuán)隊(duì)偶然在細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)了一個(gè)整合素相關(guān)蛋白（IAP），這個(gè)IAP就是今天的主角CD47。1996年，Frazier教授發(fā)現(xiàn)CD47的*個(gè)配體敏感蛋白-1（thrombospondin-1，TSP1），這個(gè)配體是干啥的呢？它居然就跟細(xì)胞的增殖，生長(zhǎng)和分化有關(guān)。在接下來(lái)的20年里，Frazier教授圍繞TSP1和CD47做了大量的研究。2006年，基于他實(shí)驗(yàn)室的研究工作，他聯(lián)合幾個(gè)科學(xué)家成立了Tioma Therapeutics，就是前幾天獲得驚人A輪融資的那家公司。

再到1999年，Weissman教授發(fā)現(xiàn)了CD47的第二個(gè)配體SIRPα，而這個(gè)配體恰恰與免疫信號(hào)的傳導(dǎo)有關(guān)。十年之后的2009年，Weissman教授再接再厲，在同一期《細(xì)胞》上刊登兩篇文章，詳細(xì)的闡述了分布在細(xì)胞表面的CD47的作用。原來(lái)CD47就是用來(lái)預(yù)防細(xì)胞被巨噬細(xì)胞吞噬的。簡(jiǎn)單地說(shuō)，只要細(xì)胞表面出現(xiàn)CD47，巨噬細(xì)胞就會(huì)把它當(dāng)做自己人，免疫過(guò)程就被阻斷了。

斯坦福大學(xué)的Irving L. Weissman教授

到這里心中的疑問(wèn)似乎逐漸清晰了起來(lái)，如果腫瘤細(xì)胞表面分布著CD47的話，那攜帶TSP1和SIRPα兩個(gè)受體的巨噬細(xì)胞會(huì)收到啥信號(hào)？CD47和SIRPα一配對(duì)，巨噬細(xì)胞就是好朋友了；CD47和TSP1一配對(duì)，巨噬細(xì)胞就會(huì)不自主的促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。Bingo！巨噬細(xì)胞的確被誤解了，是腫瘤細(xì)胞太狡猾。

但是到此時(shí)，還有一個(gè)問(wèn)題沒(méi)有解決，巨噬細(xì)胞是如何吞噬對(duì)人體有害細(xì)胞的？這個(gè)問(wèn)題又折騰了Weissman教授6年。2015年，Weissman教授終于揭示了巨噬細(xì)胞吞噬腫瘤細(xì)胞的機(jī)制。

巨噬細(xì)胞（紫色）正在吞噬癌細(xì)胞（橙黃色）

原來(lái)在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)過(guò)程中，它們的表面會(huì)形成一些特異性物質(zhì)（如鈣網(wǎng)蛋白），就是這些物質(zhì)暴露了腫瘤細(xì)胞的身份?？茖W(xué)家給這些特異性物質(zhì)取了個(gè)形象的名字，叫「吃我」，意思就是「巨噬細(xì)胞，你來(lái)呀，來(lái)吃我呀」。

為了與上面的那個(gè)特異性物質(zhì)相對(duì)應(yīng)，科學(xué)家又給CD47取了一個(gè)遙相呼應(yīng)的名字，叫「別吃我」，意思就是「巨噬細(xì)胞，你奏凱，我不好吃」。

實(shí)際上，CD47是細(xì)胞進(jìn)化出的一種自我保護(hù)機(jī)制，為了避免被巨噬細(xì)胞吞掉，CD47廣泛分布于人體各種細(xì)胞。

對(duì)于腫瘤細(xì)胞而言，如果它的表面出現(xiàn)了CD47，巨噬細(xì)胞就不會(huì)去動(dòng)它，即使這個(gè)腫瘤細(xì)胞同時(shí)沖巨噬細(xì)胞喊「巨噬細(xì)胞，你來(lái)呀，來(lái)吃我呀」。

腫瘤細(xì)胞為了保護(hù)自己，在表面布置了比正常細(xì)胞更多的CD47（docplayer.net）

解析了巨噬細(xì)胞吞噬腫瘤細(xì)胞的機(jī)制之后，很容易就可以看出，如果能堵住CD47的「嘴」，腫瘤細(xì)胞就在劫難逃了。要知道在腫瘤組織中，逡巡著很多巨噬細(xì)胞，據(jù)統(tǒng)計(jì)，巨噬細(xì)胞可以占到腫塊總重量的50%左右。

于是，針對(duì)CD47的抗體藥物就出現(xiàn)了。也許你會(huì)覺(jué)得這種直接堵上所有CD47「嘴」的做法會(huì)傷及無(wú)辜，幸運(yùn)的是，大部分正常細(xì)胞都不會(huì)去「調(diào)戲」巨噬細(xì)胞，只有腫瘤細(xì)胞才會(huì)「得意忘形」地喊「巨噬細(xì)胞，你來(lái)呀，來(lái)吃我呀」。所以CD47抗體對(duì)人體的傷害是極小的。

（A）CD47與SIRPα結(jié)合，巨噬細(xì)胞不吞噬腫瘤細(xì)胞；（B）CD47被抗體結(jié)合，腫瘤細(xì)胞被吞噬（liferaftgroup.org）

在積累了大量的研究成果之后，Weissman教授立即聯(lián)合另外三名科學(xué)家創(chuàng)辦了Forty Seven（這個(gè)名字應(yīng)該是直接來(lái)源于CD47），并將實(shí)驗(yàn)室的100多項(xiàng)全部授權(quán)給Forty Seven，其中就包括CD47的免疫檢查點(diǎn)抑制劑Hu5F9-G4。

目前在范圍內(nèi)主要有4家公司在研發(fā)針對(duì)CD47的藥物，除了Tioma Therapeutics和Forty Seven之外，還有Celgene和Trillium Therapeutics。

Celgene的CD47抗體CC-90002是2012年從Inhibrx獲取授權(quán)，2015年CC-90002開(kāi)啟了兩個(gè)I期臨床試驗(yàn)實(shí)體瘤和血癌患者的招募工作。Trillium Therapeutics的CD47抗體是今年1月27日，以3200萬(wàn)美元的價(jià)格從Fluorinov Pharma買的。就在8月17日，Trillium也宣布，它的CD47抗體TTI-621也獲得FDA的臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，即將開(kāi)展實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)。

Celgene的臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，CD47抗體CC-90002幾乎對(duì)所有的腫瘤類型都有效果。不僅如此，在使用CD47抗體藥物之后，巨噬細(xì)胞會(huì)吞噬大量的腫瘤細(xì)胞，此時(shí)釋放到環(huán)境中的腫瘤特異性抗體又會(huì)激活T細(xì)胞，所以這是一個(gè)正向的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。

更讓人感到意外和驚喜的是，上個(gè)月，Weissman團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志撰文稱，CD47抗體還可以用于治療心臟病。心腦血管疾病和癌癥是目前人類zui大的兩個(gè)死因，沒(méi)想到居然要同時(shí)被CD47抗體拿下了。真是一箭雙雕。再回過(guò)頭來(lái)看Google、BMS和Roche等的投資，真心覺(jué)得值了。

癌癥免疫治療的另一波高潮要來(lái)了！