今天，Portola Pharmaceuticals公司宣布了關(guān)鍵性3期APEX臨床試驗(yàn)下三個(gè)亞組研究的良好結(jié)果：每日一次口服型Xa因子抑制劑betrixaban，以抗凝血?jiǎng)C(jī)理用于預(yù)防急性醫(yī)療狀況病人靜脈血栓（VTE）形成。

▲Xa的關(guān)鍵作用（圖片來(lái)源：《Circulation Research》）

因?yàn)樾呐K衰竭、中風(fēng)、感染和肺部疾病而住院的那些嚴(yán)重醫(yī)療狀況的患者，往往也具有靜脈血栓形成的巨大風(fēng)險(xiǎn)。Xa是凝血途徑中的一個(gè)重要的已驗(yàn)證靶標(biāo)，Portola的候選藥物分子betrixaban直接抑制Xa活性，以預(yù)防危及生命的血栓形成。與領(lǐng)域內(nèi)其它藥劑相比，betrixaban具有一系列*性質(zhì)可以顯示臨床益處，而又不會(huì)在大出血中增加風(fēng)險(xiǎn)。諸如，每日一次給藥，具有19-25小時(shí)的半衰期；較低的藥物峰谷濃度可使抗凝血?jiǎng)┑牟町愋詚ui小化；較低的腎臟清除率；并且沒有顯著的CYP3A4代謝，這可以降低藥物之間相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。Betrixaban已經(jīng)被美國(guó)FDA授予了快速通道資格認(rèn)定。 

▲Xa抑制劑通過(guò)結(jié)合來(lái)起作用（圖片來(lái)源：《Cardiovascular Research》）

這項(xiàng)關(guān)鍵性的3期APEX研究在450多個(gè)臨床研究位點(diǎn)招募了7513名急性醫(yī)療狀況患者，與標(biāo)準(zhǔn)注射型enoxaparin 10+4天的治療持續(xù)期相比，旨在評(píng)估betrixaban 35到42天的延長(zhǎng)持續(xù)治療時(shí)間的抗凝優(yōu)勢(shì)，以預(yù)防靜脈血栓高風(fēng)險(xiǎn)。主要療效終點(diǎn)是無(wú)癥狀近端深靜脈血栓形成（DVT，通過(guò)超聲檢測(cè)）、癥狀性近端或遠(yuǎn)端DVT、非致命性肺栓塞（PE）和VTE相關(guān)死亡的復(fù)合參數(shù)。主要安全性終點(diǎn)是停藥后7天內(nèi)的大出血事件。

結(jié)果顯示，在涉及主要功效的3870名具有升高的D-二聚體水平的患者分析亞組中，betrixaban與enoxaparin相比降低了VTE發(fā)生率，p值接近統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（p=0.054）。同時(shí)，它還在主要功效分析亞組的多個(gè)預(yù)先的分析中以及在7513個(gè)患者的總體研究群體中顯著降低了VTE發(fā)生率（p=0.006）。在主要功效分析患者亞組或總體研究人群中，betrixaban組與enoxaparin組之間沒有觀察到大出血的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

多中心、隨機(jī)、主動(dòng)控制的APEX研究的全部結(jié)果在2016年5月的第62屆血栓和止血學(xué)會(huì)（ISTH）科學(xué)和標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)（SSC）會(huì)議上作了報(bào)告，并發(fā)表在了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。

在*項(xiàng)回顧性APEX的中風(fēng)亞組研究中，研究人員評(píng)估了與標(biāo)準(zhǔn)劑量enoxaparin相比，betrixaban延長(zhǎng)持續(xù)治療預(yù)防血栓的可能性，以降低住院急性醫(yī)療狀況病患者的中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)77天的隨訪，亞組研究發(fā)現(xiàn)，betrixaban延長(zhǎng)持續(xù)治療顯著降低全部致病因的中風(fēng)（betrixaban組0.54％ 對(duì)比 enoxaparin組0.97％; RRR=44％）和缺血性中風(fēng)（betrixaban組0.48％ 對(duì)比 enoxaparin組0.91％; RRR=47％）。

第二個(gè)回顧性APEX亞組研究叫作PERFUSE。與標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)時(shí)間的enoxaparin治療相比，科研人員發(fā)現(xiàn)持延長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間的口服betrixaban治療的患者的*癥狀性VTE事件和癥狀性VTE事件的總數(shù)都得到了減少。

第三個(gè)回顧性APEX亞組研究的結(jié)果表明，將患者的D-二聚體水平加入IMPROVE評(píng)分（用于通過(guò)VTE的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)住院的醫(yī)療患者進(jìn)行分層）獲得IMPROVEDD評(píng)分，可以進(jìn)一步優(yōu)化VTE風(fēng)險(xiǎn)分層。

▲Portola的在研項(xiàng)目

Portola于2016年10月向FDA提交了一份新藥申請(qǐng)，尋求批準(zhǔn)將betrixaban用于預(yù)防急醫(yī)療狀況病人的VTE風(fēng)險(xiǎn)。Portola預(yù)計(jì)FDA將在60天內(nèi)對(duì)NDA是否完整和可以接受申請(qǐng)作出答復(fù)。

參考資料：

[1] Portola (PTLA) Announces Three Phase III APEX Substudy Results Showing Further Benefits Of Treating Acute Medically Ill Patients With Extended-Duration Betrixaban

[2] Portola Pharmaceuticals