今日，來自耶魯大學（Yale University）系統(tǒng)生物學研究所的 Sidi Chen 教授團隊與瑞士的 Randall Platt 教授課題組合作，用 CRISPR 技術，成功找到了導致膠質母細胞瘤的關鍵基因突變。這項研究發(fā)表在了《自然》子刊《Nature Neuroscience》上。

膠質母細胞瘤是一種惡性腦腫瘤，極難治療。據估計，在確診后，約一半的患者只能活上 1 -1.5 年。不幸的是，我們非但沒有治療這種疾病的好方法，甚至連它背后的原因都沒有摸清。目前，生物學家們知道有超過 223 條基因和這個疾病有關。但我們不知道哪幾條基因，或者是哪些基因的組合會導致這些癌癥。這也是 Chen 教授團隊的研究重點。

在耶魯大學，Chen 教授的研究重點在于開發(fā)新型工具，并將它們應用于下一代的癌癥遺傳學、基因組學、以及系統(tǒng)生物學。這些工具有助于解決癌癥病發(fā)、進展、轉移等一系列問題，并可以為潛在的治療方案提供洞見。

▲該研究的篩選手段（圖片來源：《Nature Neuroscience》）

為了尋找到會導致膠質母細胞瘤的基因突變，Chen 教授團隊利用 CRISPR 基因編輯技術，開發(fā)了一種全新的篩選手段。首先，他們在數據庫中找到了人類腦癌中常見的基因突變，并由此構建了一套 sgRNA 庫，用于 CRISPR 編輯。隨后，他們使用了腺相關病毒（AAV）技術，將這些能突變特定基因的系統(tǒng)引入到了小鼠腦內。之后，他們觀察這些小鼠是否會出現(xiàn)膠質母細胞瘤的癥狀。由這些發(fā)病的小鼠，研究人員能反推出哪些基因突變會誘發(fā)這種致命腦瘤。

如他們所料，不少小鼠都出現(xiàn)了膠質母細胞瘤。對于這些大腦組織的后續(xù)測序分析，研究人員們發(fā)現(xiàn)一些基因突變特別常見。Pten、Nf1、B2m、Trp53 等參與到細胞周期、免疫調控、以及 DNA 修復與復制的基因，突變的頻率更是要超過 70%。這些結果表明了這些基因在膠質母細胞瘤的病發(fā)中或許起到了關鍵作用。

▲一些基因突變在組織樣本中很常見（圖片來源：《Nature Neuroscience》）

由于 CRISPR 技術的和，研究人員能夠一次讓多條基因產生突變。這也讓他們得以分析不同的基因突變組合在膠質母細胞瘤里的影響。在分析中，研究人員一共評估了超過 1500 種突變組合。其中，B2m–Nf1、Mll3–Nf1、以及 Zc3h13–Rb1 這些基因組合被認為是誘發(fā)腦瘤的主要共同驅動因素。

除了找到潛在的致癌因素外，這項研究還為治療提供了洞見。研究人員想要知道，這些基因突變是否會影響腦瘤的治療。因此，他們?yōu)椴煌耐蛔冃∈筮M行了替莫唑胺（temozolomide）化療，觀察這些小鼠的治療成效。實驗發(fā)現(xiàn)，帶有 Zc3h13 或 Pten 突變的小鼠，對化療的反應尤其差。這或許能為膠質母細胞瘤的治療提供新思路——如果患者體內帶有這些突變，醫(yī)生就應當考慮化療外的治療方案。

▲膠質母細胞瘤這種頑疾，有望迎來個體化的治療方案（圖片來源：維基百科）

“我們已經對人類癌癥基因組進行了測序，有數千個新基因突變和癌癥到了一起。但是之前還很難證明哪些基因，或者哪些基因組合真正導致了癌癥，”Chen 教授說：“如今，我們能利用這些信息，來決定哪些藥物zui有可能對單獨的患者帶來好的療效。這離個體化癌癥治療又近了一步。”